¿Cuáles son los beneficios y los riesgos de la azatioprina (un tipo de medicación que afecta la respuesta inmunitaria del cuerpo) en las personas con esclerosis múltiple?

Mensajes clave

- No está claro si la azatioprina (medicación que afecta la respuesta inmunitaria del cuerpo) proporciona más beneficios en general que otros medicamentos para la esclerosis múltiple, como el interferón (proteínas naturales producidas por el cuerpo para tratar la infección). La azatioprina podría reducir el número de personas que presentan recurrencias en comparación con el interferón.

- Las personas que toman azatioprina durante dos años podrían tener más probabilidades de presentar efectos perjudiciales graves que las personas que toman interferón.

- Los futuros estudios deberían durar más de dos años, centrarse en los desenlaces relevantes para las personas con esclerosis múltiple (calidad de vida, estado cognitivo) e incluir más personas con esclerosis múltiple progresiva (cuyos síntomas empeoran gradualmente).

¿Qué es la esclerosis múltiple?

La esclerosis múltiple es una enfermedad de por vida que afecta el cerebro y la médula espinal. Sus síntomas varían ampliamente, pueden ser leves o graves e incluyen cansancio, dolor, calambres musculares y reducción o pérdida de sensibilidad y fuerza en partes del cuerpo.

La esclerosis múltiple afecta habitualmente a las personas jóvenes, principalmente mujeres, y a menudo se diagnostica por primera vez entre los 20 y 40 años de edad. La forma más frecuente de EM es la recurrente-remitente, en la que los síntomas aparecen ("recurrencia") y desaparecen ("remisión"). La esclerosis múltiple "progresiva" consiste en que los síntomas empeoran gradualmente (es decir, no hay recuperación o al cuerpo le cuesta recuperarse entre las recurrencias).

¿Cómo se trata la esclerosis múltiple?

Ningún tratamiento puede curar la esclerosis múltiple, pero existen muchos medicamentos que pueden reducir la frecuencia de las recurrencias y desacelerar la progresión de la discapacidad. La azatioprina es un medicamento utilizado en otras enfermedades también causadas por un deterioro de la respuesta inmunitaria. En los países donde hay menos tratamientos disponibles, para tratar la esclerosis múltiple a veces se utiliza la azatioprina, aunque actualmente no está autorizada para ese fin. Una revisión Cochrane anterior encontró alguna evidencia de que la azatioprina podría ser un posible tratamiento en comparación con el interferón.

¿Qué se quería averiguar?

El interés se centró en los efectos beneficiosos y perjudiciales de la azatioprina, como primera opción terapéutica ("tratamiento de elección") o cuando otros medicamentos no funcionaron o no se aceptaban ("cambio"), en comparación con otros tratamientos.

También hubo interés en los efectos de la azatioprina en comparación con placebo (pastilla falsa) o ningún tratamiento.

¿Qué se hizo?

Se buscaron estudios que compararan la azatioprina con otros medicamentos, placebo o ningún tratamiento. Se compararon y resumieron los resultados de los estudios y la confianza en la evidencia se evaluó sobre la base de factores como la metodología y el tamaño de los estudios. Se buscaron ensayos controlados aleatorizados (ECA), en los que los participantes se asignan al azar a dos o más grupos. Esta forma de realizar un estudio es la mejor manera de reducir la repercusión de los factores ajenos al tratamiento que podrían influir en los resultados. También se tuvieron en cuenta estudios no aleatorizados (ENA), donde las personas se asignan a los grupos de una forma que no es al azar o que las personas eligen en qué grupo quieren estar.

¿Qué se encontró?

Se encontraron 14 estudios (ocho ensayos aleatorizados y seis ENA) con 2105 participantes con esclerosis múltiple recurrente-remitente y progresiva. Diez estudios incluyeron más mujeres con esclerosis múltiple (57% a 83%) que hombres. La media de edad de aparición de la EM varió entre 29,4 y 33,4 años. Los estudios no aleatorizados y cinco de los ECA se realizaron en Europa; dos ECA se realizaron en los Estados Unidos y uno en Irán.

Los ECA duraron hasta tres años, mientras que los ENA examinaron hasta diez años atrás.

Cuatro estudios fueron financiados por compañías farmacéuticas, cinco por gobiernos o entidades benéficas, y cinco no proporcionaron esta información.

Azatioprina como "tratamiento de elección" en comparación con otros tratamientos activos para la esclerosis múltiple recurrente

En comparación con el interferón, durante dos años de tratamiento:

- la azatioprina podría reducir el número de personas con recurrencias;

- las personas que toman azatioprina podrían presentar más efectos perjudiciales graves;

- la azatioprina podría aumentar las náuseas o los vómitos; y

- el efecto de la azatioprina sobre el empeoramiento de la discapacidad o los efectos secundarios negativos a corto plazo no está muy claro.

No se encontró evidencia que comparara la azatioprina con otros tratamientos para los desenlaces de calidad de vida, salud mental, cáncer o número de muertes.

No se encontraron estudios que consideraran la azatioprina como "tratamiento de elección" en comparación con otros tratamientos activos para la esclerosis múltiple progresiva, ni estudios que consideraran la azatioprina al "cambiar" de otros tratamientos, después de que no funcionaran o no se aceptaran, en personas con esclerosis múltiple recurrente o progresiva.

Los estudios no aleatorizados no proporcionaron información adicional a la ya proporcionada por los ECA.

¿Cuáles son las limitaciones de la evidencia?

No se tiene mucha confianza en la evidencia porque:

- existen pocos estudios, que incluyen relativamente pocas personas y muy pocos episodios;

- la calidad de los estudios no es alta; y

- la evidencia no abarca todas las comparaciones de interés.

¿Cuál es el grado de actualización de esta evidencia?

Las búsquedas se realizaron hasta el 9 de agosto de 2023; el estudio incluido más reciente es de 2014.

Conclusiones de los autores: 

La azatioprina se ha propuesto como un tratamiento alternativo para la EM cuando el acceso a los TME con indicaciones autorizadas y aprobados es limitado, especialmente en contextos de recursos limitados. La evidencia limitada disponible indica que la azatioprina podría dar lugar a un beneficio moderado en cuanto a la frecuencia de recurrencia, con un posible aumento de los EAG, en comparación con el interferón beta-1b, en las personas con esclerosis múltiple recurrente-remitente. La evidencia del efecto sobre la progresión de la discapacidad y los eventos adversos a corto plazo es muy incierta. Se requiere precaución al interpretar las conclusiones de esta revisión ya que la certeza de la evidencia disponible sobre los efectos beneficiosos y perjudiciales de la azatioprina en la esclerosis múltiple es baja a muy baja, lo que implica que es probable que la evidencia adicional cambie las conclusiones.

Una limitación importante que se observó en la evidencia disponible es la falta de comparación a largo plazo con otros tratamientos y el fracaso de la mayoría de los estudios para medir desenlaces que son importantes para las personas con esclerosis múltiple, como la calidad de vida y el deterioro cognitivo. Este es especialmente el caso en la evidencia relevante para las personas con formas progresivas de esclerosis múltiple.

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Antecedentes: 

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad desmielinizante, mediada por el sistema inmunitario, inflamatoria y crónica del sistema nervioso central, que afecta a alrededor de 2,8 millones de personas en todo el mundo. Se caracteriza por recaídas recurrentes o progresión, o ambas, representa una carga de salud global considerable, que afecta a las personas, predominantemente las mujeres, a una edad temprana (la media de edad del diagnóstico es de 32 años).

La azatioprina se utiliza para tratar las enfermedades inflamatorias crónicas y autoinmunes, y se utiliza en la práctica clínica como una intervención no autorizada para la EM, especialmente cuando el acceso a los tratamientos modificadores de la enfermedad (TME) autorizados para la EM es limitado. Debido a esto, una revisión de los efectos beneficiosos y perjudiciales de la azatioprina sería oportuna y valiosa para informar las decisiones compartidas de asistencia sanitaria.

Objetivos: 

Evaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales de la azatioprina (AZA) para la esclerosis múltiple (EM) recurrente y la progresiva, en comparación con otros tratamientos modificadores de la enfermedad (TME), placebo o ningún tratamiento. Específicamente, se evaluarán las siguientes comparaciones.

AZA en comparación con otros TME o placebo como tratamiento de elección para las formas recurrentes de esclerosis múltiple
AZA en comparación con otros TME o placebo para las formas recurrentes de EM al cambiar de otro TME
AZA en comparación con otros TME o placebo como tratamiento de elección para las formas progresivas de EM
AZA en comparación con otros TME o placebo para las formas progresivas de EM al cambiar de otro TME

Métodos de búsqueda: 

Se realizó una búsqueda exhaustiva de bibliografía relevante mediante los métodos de búsqueda estándar Cochrane. La fecha de la búsqueda más reciente fue el 9 de agosto de 2023.

Criterios de selección: 

Se incluyeron los ensayos controlados aleatorizados (ECA) de 12 meses o más de duración que compararon azatioprina versus TME, placebo o ninguna intervención en adultos con EM.

Se consideró la evidencia de los estudios no aleatorizados de intervenciones (ENAI) ya que estos estudios pueden aportar evidencia adicional no disponible en los ECA.

Se excluyeron ensayos aleatorizados por conglomerados, ensayos cruzados (crossover), series temporales interrumpidas, informes de casos y estudios de diseño intragrupo sin grupo control.

Obtención y análisis de los datos: 

Se siguió la metodología estándar de Cochrane.

Hubo tres desenlaces que se consideraron críticos: discapacidad, recaída y eventos adversos graves (EAG, como se definió en los estudios). También hubo interés en otros desenlaces importantes: deterioro de la calidad de vida (CdV) (puntuación mental), eventos adversos a corto plazo (trastornos gastrointestinales), eventos adversos a largo plazo (neoplasias) y mortalidad.

Resultados principales: 

Se incluyeron 14 estudios: ocho ECA (1076 participantes incluidos en los metanálisis) y seis ENAI (1029 participantes). En estos estudios participaron personas con EM recurrente y progresiva. La mayoría de los estudios incluyó más mujeres (57% a 83%) que hombres, y la edad promedio de los participantes al inicio de la EM estuvo entre 29,4 y 33,4 años.

Cinco ECA y los seis ENAI se realizaron en Europa (1793 participantes); dos ECA se realizaron en los Estados Unidos (126 participantes) y uno en Irán (94 participantes). Los ECA duraron de dos a tres años, mientras que los ENAI examinaron hasta diez años atrás. Cuatro estudios recibieron algún tipo de financiación o apoyo por partes con intereses comerciales y cinco fueron financiados por fondos gubernamentales o filantrópicos; los otros cinco no proporcionaron información acerca de la financiación. Hay tres estudios en curso.

Los grupos de comparación incluyeron otros TME (interferón beta y ciclosporina A), placebo o ningún tratamiento. A continuación, se informa sobre la azatioprina como "tratamiento de elección" en comparación con el interferón beta para las personas con EM recurrente. Ninguno de los estudios informó sobre ningún desenlace crítico o importante para esta comparación en la EM progresiva. No se identificaron estudios que compararan la azatioprina con placebo u otros TME para la EM recurrente o progresiva. Además, los ENAI no proporcionaron información que no estuviera ya contemplada en los ECA.

Azatioprina como tratamiento de elección en comparación con otros TME (específicamente, interferón beta) para la EM recurrente

- La evidencia sobre el efecto de la azatioprina en el número de personas con progresión de la discapacidad durante dos años en comparación con el interferón beta es muy incierta (razón de riesgos [RR] 0,19; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,02 a 1,58; un ECA, 148 participantes; evidencia de certeza muy baja).

- La azatioprina podría disminuir el número de personas con recurrencias durante un seguimiento de uno a dos años en comparación con el interferón beta (RR 0,61; IC del 95%: 0,43 a 0,86; dos ECA, 242 participantes; evidencia de certeza baja).

- La azatioprina podría dar lugar a un posible aumento del número de personas con EAG durante dos años en comparación con el interferón beta (RR 6,64; IC del 95%: 0,35 a 126,27; un ECA, 148 participantes; evidencia de certeza baja).

- La evidencia acerca del efecto de la azatioprina sobre el número de personas con el evento adverso a corto plazo de trastornos gastrointestinales durante dos años es muy incierta en comparación con el interferón beta (RR 5,30; IC del 95%: 0,15 a 185,57; dos ECA, 242 participantes; evidencia de certeza muy baja).

No se encontró evidencia que comparara la azatioprina con otros TME en el deterioro de la CdV (puntuación mental), los eventos adversos a largo plazo (neoplasias) o la mortalidad.

Notas de traducción: 

La traducción de las revisiones Cochrane ha sido realizada bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad del Gobierno de España. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con comunica@cochrane.es.

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