Mensajes clave
• En general, no se ha encontrado suficiente evidencia para mostrar que los medicamentos que bloquean la interleucina-1 (una proteína implicada en las respuestas inmunitarias) son tratamientos eficaces para la covid-19, ni si causan efectos no deseados.
• Se encontraron 16 estudios con resultados no publicados. Esta revisión se actualizará cuando se disponga de nuevos datos.
• En el futuro, se necesitan estudios de calidad alta que evalúen los inhibidores de la interleucina-1 como tratamiento para la covid-19.
¿Qué es la interleucina-1 y cuál es su función en la covid-19?
La interleucina-1 (IL-1) es un tipo de proteína llamada citoquina, que ayuda a regular el sistema inmunitario del organismo. En concreto, la IL-1 desencadena la inflamación para ayudar a combatir la infección. En la covid-19, a medida que el sistema inmunitario lucha contra el virus, los pulmones y las vías respiratorias se inflaman, provocando dificultades para respirar. Sin embargo, en algunas personas, el sistema inmunitario puede reaccionar de manera exagerada (fenómeno llamado “tormenta de citoquinas”) y producir niveles de inflamación peligrosamente altos y daño de los tejidos. Esto puede conllevar dificultades graves para respirar, insuficiencia orgánica y la muerte.
¿Qué son los "inhibidores" de la interleucina-1?
Los inhibidores de la IL-1 son medicamentos que impiden que la IL-1 actúe, bloqueando las señales de la IL-1 a otras partes del sistema inmunitario. Esto reduce la inflamación y podría ayudar al sistema inmunitario a combatir la covid-19. Así, podría reducir la necesidad de asistencia con un respirador (una máquina que respira por el paciente) y el número de muertes por covid-19. Existen tres inhibidores de la IL-1: anakinra, canakinumab y rilonacept.
¿Qué se quería averiguar?
Se quería saber si los inhibidores de la IL-1 son tratamientos eficaces para las personas con covid-19, en comparación con la atención habitual sola o con placebo (un tratamiento falso de apariencia idéntica al medicamento que se está estudiando, pero sin medicación). Interesaba conocer especialmente cómo influían los inhibidores de la IL-1 en:
• si los síntomas de las personas mejoraron o empeoraron;
• cuántas personas murieron; y
• cualquier efecto no deseado y no deseado grave.
¿Qué se hizo?
Se buscaron estudios que evaluaron los efectos de los inhibidores de la IL-1 para tratar a personas con covid-19 en comparación con la atención estándar sola o con placebo. Las personas que participaron en los estudios podían tener sospecha o confirmación de covid-19 de cualquier gravedad (leve, moderada o grave), y ser de cualquier edad o sexo.
Se compararon y resumieron los resultados de estos estudios y la confianza en la evidencia se calificó según factores como la metodología y el tamaño de los estudios.
¿Qué se encontró?
Se encontraron seis estudios con 2132 personas. Cuatro estudios evaluaron anakinra (1633 personas) y dos evaluaron canakinumab (499 personas). Las personas que participaron en los estudios tenían entre 58 y 68 años de media y la mayoría eran hombres. Todas las personas de los estudios estaban ingresadas en el hospital, principalmente con covid-19 moderada a grave. Los estudios variaron en tamaño, desde 45 hasta 2253 personas. Al inicio de los estudios, entre el 67% y el 100% de las personas estaban recibiendo oxígeno y entre el 0% y el 33% estaban conectadas a un respirador.
También se encontraron 16 estudios que no han publicado sus resultados todavía.
Anakinra en comparación con la atención habitual y el placebo para tratar a las personas con covid-19
• Es probable que el anakinra produzca poca o ninguna mejoría de los síntomas de la covid-19 (definida como una mejora en una escala clínica o el alta hospitalaria) a los 28 días del tratamiento (tres estudios, 837 personas), pero no se sabe si supone una diferencia a los 60 días (un estudio, 115 personas).
• No se sabe si el anakinra supone una diferencia en la cifra de muertes a los 28 días del tratamiento (dos estudios, 722 personas) o a los 60 días (cuatro estudios, 1633 personas).
• Es probable que el anakinra aumente poco o nada cualquier efecto no deseado a los 28 días del tratamiento, pero no se sabe con seguridad su influencia en los efectos no deseados graves (dos estudios, 722 personas).
Canakinumab en comparación con la atención habitual y el placebo para tratar a las personas con covid-19
• Es probable que el canakinumab produzca poca o ninguna mejoría de los síntomas de la covid-19 (definida como una mejora en una escala clínica o el alta hospitalaria) a los 28 días del tratamiento (dos estudios, 499 personas).
• No se sabe si el canakinumab supone una diferencia en la cifra de muertes a los 28 días del tratamiento (dos estudios, 499 personas) o a los 60 días (un estudio, 45 personas).
• Es probable que el canakinumab aumente poco o nada cualquier efecto no deseado (un estudio, 454 personas), pero no se sabe con seguridad su influencia en los efectos no deseados graves (dos estudios, 499 personas) a los 28 días.
¿Cuáles son las limitaciones de la evidencia?
La confianza en la evidencia es limitada por varias razones. Todas las personas que participaron en los estudios estaban hospitalizadas, pero algunas estaban más graves que otras (algunos estudios sólo incluían a personas con respirador). La atención habitual también difirió entre los estudios, y estos midieron y comunicaron sus resultados a través de distintos métodos.
¿Cuál es el grado de actualización de esta evidencia?
La evidencia está actualizada hasta el 5 de noviembre de 2021.
En general no se encontró evidencia de un efecto beneficioso importante de los inhibidores de la IL-1. La evidencia es incierta o muy incierta para varios desenlaces. En la actualidad se han registrado 16 ensayos sobre el anakinra y el canakinumab sin resultados, de los cuales cuatro se han completado y cuatro se han interrumpido. Los resultados de esta revisión se actualizan en la plataforma COVID-NMA (covid-nma.com).
Los inhibidores de la interleucina-1 (IL-1) se han utilizado para tratar la enfermedad grave por covid-19 bajo la premisa de que su efecto inmunomodulador podría ser beneficioso para las personas con covid-19.
Evaluar los efectos de los inhibidores de la IL-1 en comparación con la atención estándar sola o con placebo en los desenlaces de efectividad y seguridad en personas con covid-19.
Esta evaluación se actualizará de forma periódica.
Se realizaron búsquedas en el Registro Cochrane de Estudios de covid-19 (Cochrane COVID-19 Study Register) y en la plataforma COVID-19 L-OVE (búsqueda el 5 de noviembre de 2021). Estas fuentes se mantienen mediante búsquedas periódicas en MEDLINE, Embase, CENTRAL, registros de ensayos y otras fuentes. También se revisó la Plataforma de registros internacionales de ensayos clínicos de la Organización Mundial de la Salud (ICTRP de la OMS), webs de autoridades sanitarias, Retraction Watch (fecha de búsqueda 3 de noviembre de 2021).
Se incluyeron los ensayos controlados aleatorizados (ECA) que evaluaron inhibidores de la IL-1 en comparación con la atención estándar sola o con placebo en personas con covid-19, independientemente de la gravedad de la enfermedad.
Se siguió la metodología de Cochrane. El protocolo se modificó para reducir el número de desenlaces considerados. Dos investigadores de forma independiente examinaron y extrajeron los datos y evaluaron el riesgo de sesgo con la herramienta Cochrane Risk of Bias 2. Con el uso del método GRADE se calificó la certeza de la evidencia para los desenlaces fundamentales de mejoría clínica (día 28; día 60 o posterior); la puntuación de evolución clínica de la OMS de nivel 7 o superior (es decir, la proporción de participantes con ventilación mecánica +/- apoyo orgánico adicional O muerte) (día 28; día 60 o posterior); la mortalidad por todas las causas (día 28; día 60 o posterior); la incidencia de cualquier evento adverso; y la incidencia de eventos adversos graves.
Se identificaron cuatro ECA de anakinra (tres publicados en revistas con revisión por pares, uno publicado como prepublicación [“preprint”]) y dos ECA de canakinumab (publicados en revistas con revisión por pares). Todos los ensayos fueron multicéntricos (dos a 133 centros). Dos ensayos se interrumpieron antes de tiempo (uno por inutilidad y otro por cumplirse el criterio de inferioridad). La media/mediana de edad de los participantes varió de 58 a 68 años; y el porcentaje de participantes masculinos varió del 58% al 77%. Todos los participantes estaban hospitalizados, entre el 67% y el 100% de ellos con oxígeno al inicio, pero no intubados, entre el 0% y el 33% estaban intubados al inicio. Se identificaron otros 16 ensayos registrados sin resultados disponibles, de los cuales 15 evaluaron anakinra (cuatro completados, cuatro interrumpidos, cinco en curso, tres sin reclutamiento) y un ensayo (completado) evaluó canakinumab.
Efectividad del anakinra para personas con covid-19
Es probable que el anakinra dé lugar a un aumento escaso o nulo en la mejoría clínica el día 28 (razón de riesgos [RR] 1,08; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,97 a 1,20; tres ECA, 837 participantes; efecto absoluto: 59 más por cada 1000 [de 22 menos a 147 más]; evidencia de certeza moderada).
La evidencia es incierta con respecto al efecto del anakinra sobre 1) la proporción de participantes con una puntuación de progresión clínica de la OMS de nivel 7 o superior el día 28 (RR 0,67; IC del 95%: 0,36 a 1,22; dos ECA, 722 participantes; efecto absoluto: 55 menos por cada 1000 [de 107 menos a 37 más]; evidencia de certeza baja) y el día 60 o posterior (RR 0,54; IC del 95%: 0,30 a 0,96; un ECA, 606 participantes; efecto absoluto: 47 menos por cada 1000 [de 72 menos a 4 menos]; evidencia de certeza baja); y 2) la mortalidad por todas las causas el día 28 (RR 0,69; IC del 95%: 0,34 a 1,39; dos ECA, 722 participantes; efecto absoluto: 32 menos por cada 1000 [de 68 menos a 40 más]; evidencia de certeza baja).
La evidencia es muy incierta con respecto al efecto del anakinra sobre 1) la proporción de participantes con una mejoría clínica día 60 o posterior (RR 0,93; IC del 95%: 0,78 a 1,12; un ECA, 115 participantes; efecto absoluto: 59 menos por cada 1000 [de 186 menos a 102 más]; evidencia de certeza muy baja); y 2) la mortalidad por todas las causas el día 60 o posterior (RR 1,03; IC del 95%: 0,68 a 1,56; cuatro ECA, 1633 participantes; efecto absoluto: 8 más por cada 1000 [de 84 menos a 147 más]; evidencia de certeza muy baja).
Seguridad del anakinra para personas con covid-19
Es probable que el anakinra dé lugar a un aumento escaso o nulo de los eventos adversos (RR 1,02; IC del 95%: 0,94 a 1,11; dos ECA, 722 participantes; efecto absoluto: 14 más por cada 1000 [de 43 menos a 78 más]; evidencia de certeza moderada).
La evidencia es incierta con respecto al efecto del anakinra en los eventos adversos graves (RR 0,95; IC del 95%: 0,58 a 1,56; dos ECA, 722 participantes; efecto absoluto: 12 menos por cada 1000 [de 104 menos a 138 más]; evidencia de certeza baja).
Efectividad del canakinumab para personas con covid-19
Es probable que el canakinumab dé lugar a un aumento escaso o nulo en la mejoría clínica el día 28 (RR 1,05; IC del 95%: 0,96 a 1,14; dos ECA, 499 participantes; efecto absoluto: 42 más por cada 1000 [de 33 menos a 116 más]; evidencia de certeza moderada).
La evidencia es incierta con respecto al efecto del canakinumab sobre 1) la proporción de participantes con una puntuación de progresión clínica de la OMS de nivel 7 o superior el día 28 (RR 0,72; IC del 95%: 0,44 a 1,20; dos ECA, 499 participantes; efecto absoluto: 35 menos por cada 1000 [de 69 menos a 25 más]; evidencia de certeza baja); y 2) la mortalidad por todas las causas el día 28 (RR 0,75; IC del 95%: 0,39 a 1,42; dos ECA, 499 participantes; efecto absoluto: 20 menos por cada 1000 [de 48 menos a 33 más]; evidencia de certeza baja).
La evidencia es muy incierta con respecto al efecto del canakinumab sobre la mortalidad por todas las causas el día 60 o posterior (RR 0,55; IC del 95%: 0,16 a 1,91; un ECA, 45 participantes; efecto absoluto: 112 menos por cada 1000 [de 210 menos a 227 más]; evidencia de certeza muy baja).
Seguridad del canakinumab para personas con covid-19
Es probable que el canakinumab dé lugar a un aumento escaso o nulo de los eventos adversos (RR 1,02; IC del 95%: 0,86 a 1,21; un ECA, 454 participantes; efecto absoluto: 11 más por cada 1000 [de 74 menos a 111 más]; evidencia de certeza moderada).
La evidencia es incierta con respecto al efecto del canakinumab en los eventos adversos graves (RR 0,80; IC del 95%: 0,57 a 1,13; dos ECA, 499 participantes; efecto absoluto: 44 menos por cada 1000 [de 94 menos a 28 más]; evidencia de certeza baja).
La traducción de las revisiones Cochrane ha sido realizada bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad del Gobierno de España. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con comunica@cochrane.es.