سوال مطالعه مروری
محققان کاکرین شواهد مربوط به تجویز هورمون رشد را به عنوان یک درمان کمکی برای زنان تحت IVF در مقایسه با عدم تجویز آن برای چنین زنانی بررسی کردند.
پیشینه
در طول چرخه IVF، زنان باید تحت درمان با گنادوتروپین قرار گیرند تا تخمدان‌ها برای تولید تخمک تحریک شوند. از نظر تئوری، استفاده از هورمون رشد به عنوان یک درمان کمکی ممکن است پاسخ درمانی را به گنادوتروپین افزایش دهد. ما مزایا و خطرات استفاده از هورمون رشد را در مقایسه با عدم تجویز آن در زنان تحت IVF ارزیابی کردیم. «پاسخ‌دهندگان ضعیف» در درمان IVF معمولا زنانی با سن بالاتر و ذخیره پائین تخمدانی یا زنانی بودند که با وجود دریافت حداکثر دوز داروی تحریک‌کننده تخمدان، کمتر از پنج تخمک از آن‌ها در دوره قبلی درمان IVF به دست آمد. زنان جوان‌تر با ذخیره تخمدانی خوب و پاسخ تخمدانی خوب (> 5 تخمک جمع‌آوری شده) پس از تحریک تخمدان، پاسخ‌دهنده عادی در نظر گرفته می‌شوند.
ویژگی‌های مطالعه
ما 16 کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده را با حضور 1352 زن شناسایی کردیم. این نوع کارآزمایی افراد را به‌طور تصادفی به دو گروه تقسیم می‌کند. در این مورد، یک گروه IVF را به همراه هورمون رشد و گروه دیگر فقط IVF را دریافت کردند. شواهد تا 11 نوامبر 2020 به‌روز است.
نتایج کلیدی
در پاسخ‌دهندگان عادی، تاثیر استفاده از GH کمکی بر نرخ تولد زنده بسیار نامطمئن است؛ اگر احتمال تولد زنده بدون هورمون رشد 15% در نظر گرفته شود، شانس تولد زنده با هورمون رشد بین 6% و 43% خواهد بود. شواهد کافی برای نتیجه‌گیری در مورد نرخ بارداری بالینی، تعداد زنان با حداقل یک تخمک بازیابی شده، رسیدن به مرحله انتقال جنین، و تعداد تخمک‌های بازیابی شده در پاسخ‌دهندگان عادی وجود نداشت. شواهد در مورد تاثیر هورمون رشد بر میانگین واحدهای گنادوتروپین مورد استفاده در پاسخ‌دهندگان عادی نیز بسیار نامطمئن است.
بر اساس نتایج حاصل از هشت کارآزمایی، شواهد در مورد تاثیر هورمون رشد بر نرخ تولد زنده برای پاسخ‌دهندگان ضعیف بسیار نامطمئن است. اگر شانس تولد زنده بدون هورمون رشد معادل 11% در نظر گرفته شود، احتمال تولد زنده با هورمون رشد بین 13% و 25% خواهد بود. بر اساس نتایج حاصل از 11 کارآزمایی با شواهدی با قطعیت پائین، هورمون رشد منجر به افزایش جزئی در نرخ بارداری در پاسخ‌دهندگان ضعیف می‌شود. نتایج نشان می‌دهد، اگر نرخ بارداری بدون هورمون رشد 15% در نظر گرفته شود، نرخ بارداری با استفاده از هورمون رشد در پاسخ‌دهندگان ضعیف بین 19% و 31% خواهد بود. بر اساس نتایج دو کارآزمایی با شواهدی با قطعیت پائین، هورمون رشد منجر به تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در تعداد زنان با حداقل یک تخمک بازیابی شده خواهد شد. اگر شانس بازیابی حداقل 1 تخمک در پاسخ‌دهندگان ضعیف 81% باشد، این شانس با هورمون رشد به 87% تا 99% خواهد رسید. بر اساس نتایج 12 کارآزمایی با شواهدی با قطعیت پائین، افزایش جزئی در میانگین تعداد تخمک‌های بازیابی شده با استفاده از هورمون رشد برای پاسخ‌دهندگان ضعیف وجود دارد. بر اساس نتایج چهار کارآزمایی، شواهد در مورد تاثیر هورمون رشد بر انتقال جنین بسیار نامطمئن است. اگر شانس رسیدن به مرحله انتقال جنین 77% در نظر گرفته شود، احتمال آن با هورمون رشد بین 78% و 94% خواهد بود. بر اساس نتایج هشت کارآزمایی با شواهدی با قطعیت پائین، استفاده از هورمون رشد منجر به کاهش میانگین تعداد واحدهای گنادوتروپین مورد استفاده برای تحریک تخمدان در پاسخ‌دهندگان ضعیف می‌شود.
وجود ناهمگونی بالا در آنالیزهای انجام شده برای میانگین تعداد تخمک‌های بازیابی شده و میانگین تعداد واحدهای GH مورد استفاده، اثرات کاملا متفاوتی را با توجه به تفاوت‌های موجود از جمله در پروتکل‌های کارآزمایی (جمعیت‌ها، دوز GH و برنامه زمانی برای تجویز آن) نشان می‌دهد، بنابراین این نتایج باید با احتیاط تفسیر شوند.
در مورد تاثیر هورمون رشد بر عوارض جانبی در پاسخ‌دهندگان عادی یا ضعیف مطمئن نیستیم زیرا 6 مورد از 16 کارآزمایی وارد شده این پیامد را گزارش نکردند.
کیفیت شواهد
به دلیل وجود محدودیت‌های اصلی در ارائه گزارش ضعیف از روش‌های انجام مطالعه، داده‌های غیر-دقیق و تنوع بین کارآزمایی‌ها، سطح قطعیت شواهد از پائین تا بسیار پائین بود.
استفاده از GH کمکی در پروتکل‌های درمانی IVF تاثیر نامشخصی بر نرخ تولد زنده و میانگین تعداد تخمک‌های بازیابی شده در پاسخ‌دهندگان عادی دارد. با این حال، منجر به افزایشی اندک در تعداد تخمک‌های بازیابی شده و نرخ بارداری در پاسخ‌دهندگان ضعیف می‌شود، در عین حال که تاثیر نامشخصی از آن بر نرخ تولد زنده در این گروه دیده می‌شود. با این حال، نتایج باید با احتیاط تفسیر شوند، زیرا کارآزمایی‌های وارد شده کوچک و با تعداد اندک، همراه با سوگیری و عدم-دقت قابل توجه، بودند. همچنین، دوز و رژیم درمانی GH مورد استفاده در کارآزمایی‌ها متغیر بود. بنابراین، به منظور تعریف کامل نقش GH به عنوان درمان کمکی در IVF، انجام تحقیقات بیشتر ضروری است.
در تلاش برای بهبود پیامدهای چرخه‌های لقاح آزمایشگاهی (in vitro fertilisation; IVF)، استفاده از هورمون رشد (growth hormone; GH) به عنوان یک درمان کمکی در تحریک تخمدان در نظر گرفته شده است. بهبود پیامدهای IVF به ویژه برای زنان نابارور که «پاسخ‌دهندگان ضعیف (poor responder)» در نظر گرفته می‌شوند، بسیار مهم است. پیامدهای IVF را با تجویز GH کمکی در مقابل عدم استفاده از درمان کمکی در طبابت معمول، و به‌ویژه در افرادی که پاسخ‌دهنده ضعیف هستند، مقایسه کردیم.
ارزیابی اثربخشی و بی‌خطری (safety) هورمون رشد به عنوان مکمل IVF در مقایسه با IVF استاندارد برای زنان نابارور
بانک‌های اطلاعاتی زیر را تا نوامبر 2020 جست‌وجو کردیم: پایگاه ثبت تخصصی گروه زنان و باروری در کاکرین (CGF)؛ CENTRAL؛ Embase؛ MEDLINE؛ CINAHL؛ Epistemonikos و دو پایگاه ثبت کارآزمایی به همراه بررسی منابع و تماس با نویسندگان مطالعات و کارشناسان در این زمینه برای یافتن کارآزمایی‌های بیشتر.
همه کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) را پیرامون استفاده از درمان کمکی GH در IVF در مقایسه با عدم استفاده از آن برای زنان نابارور، وارد کردیم. کارآزمایی‌هایی را حذف کردیم که در آن‌ها از درمان‌های کمکی بیشتر در کنار GH استفاده شد. همچنین کارآزمایی‌هایی را از مرور خارج کردیم که پروتکل‌های مختلف IVF را مقایسه کردند.
از پروسیجرهای استاندارد روش‌شناسی توصیه شده توسط کاکرین استفاده کردیم. دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم ارزیابی خطر سوگیری (bias) را در کارآزمایی و استخراج داده‌های مرتبط را انجام دادند. پیامد اولیه مرور، نرخ تولد زنده بود. پیامدهای ثانویه عبارت بودند از: نرخ بارداری بالینی، تخمک‌های بازیابی شده، انتقال جنین، تعداد واحدهای استفاده شده از گنادوتروپین و عوارض جانبی، یعنی بارداری خارج از رحم، بارداری چند-قلویی، سندرم تحریک بیش از حد تخمدان (ovarian hyperstimulation syndrome; OHSS)، ناهنجاری‌های مادرزادی، ادم.
ما 16 RCT (1352 زن) را وارد کردیم. دو RCT (80 زن) GH را در استفاده روتین مورد مطالعه قرار داده، و 14 RCT (1272 زن) GH را در پاسخ‌دهندگان ضعیف بررسی کردند. سطح قطعیت شواهد پائین تا بسیار پائین بود، محدودیت‌های اصلی شامل وجود خطر سوگیری، عدم-دقت و ناهمگونی بودند.
تجویز هورمون رشد کمکی در مقایسه با عدم استفاده از درمان کمکی: استفاده معمول برای لقاح آزمایشگاهی (IVF)
شواهد در مورد تاثیر GH بر نرخ تولد زنده به ازای هر زن تصادفی‌سازی شده برای استفاده معمول از آن در IVF بسیار نامطمئن است (نسبت شانس (OR): 1.32؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.40 تا 4.43؛ I2 = 0%؛ 2 کارآزمایی، 80 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). اگر احتمال تولد زنده بدون استفاده از GH کمکی 15% در نظر گرفته شود، شانس تولد زنده با تجویز GH بین 6% و 43% خواهد بود.
شواهد کافی برای رسیدن به نتیجه قاطع در مورد نرخ بارداری بالینی به ازای هر زن تصادفی‌سازی شده، تعداد زنان با حداقل یک تخمک بازیابی شده به ازای هر زن تصادفی‌سازی شده و رسیدن به مرحله انتقال جنین به ازای هر زن تصادفی‌سازی شده وجود نداشت؛ داده‌های گزارش شده برای آنالیز نامناسب بودند.
شواهد در مورد تاثیر استفاده از GH بر میانگین تعداد تخمک‌های بازیابی شده در پاسخ‌دهندگان عادی بسیار نامطمئن است (تفاوت میانگین (MD): 0.02-؛ 95% CI؛ 0.79- تا 0.74؛ I2 = 0%؛ 2 کارآزمایی، 80 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین).
شواهد در مورد تاثیر تجویز GH بر میانگین تعداد واحدهای گنادوتروپین مورد استفاده در پاسخ‌دهندگان عادی بسیار نامطمئن است (MD: 13.57؛ 95% CI؛ 112.88- تا 140.01؛ I2 = 0%؛ 2 کارآزمایی، 80 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین).
از تاثیر GH بر عوارض جانبی در پاسخ‌دهندگان عادی مطمئن نیستیم.
استفاده از هورمون رشد کمکی در مقایسه با عدم استفاده از آن: تجویز در پاسخ‌دهندگان ضعیف برای لقاح آزمایشگاهی (IVF)
شواهد در مورد تاثیر GH بر نرخ تولد زنده به ازای هر زن تصادفی‌سازی شده برای پاسخ‌دهندگان ضعیف بسیار نامطمئن است (OR: 1.77؛ 95% CI؛ 1.17 تا 2.70؛ I2 = 0%؛ 8 کارآزمایی، 737 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). اگر احتمال تولد زنده بدون استفاده از GH کمکی 11% در نظر گرفته شود، شانس تولد زنده با GH بین 13% و 25% خواهد بود. تجویز GH کمکی منجر به افزایش جزئی در نرخ بارداری در پاسخ‌دهندگان ضعیف می‌شود (OR: 1.85؛ 95% CI؛ 1.35 تا 2.53؛ I2 = 15%؛ 11 کارآزمایی، 1033 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). نتایج نشان می‌دهد، اگر نرخ بارداری بدون استفاده از GH کمکی 15% باشد، نرخ بارداری با کمک GH در پاسخ‌دهندگان ضعیف بین 19% تا 31% خواهد بود. شواهد نشان می‌دهد که GH منجر به تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در تعداد زنان با حداقل یک تخمک بازیابی شده می‌شود (OR: 5.67؛ 95% CI؛ 1.54 تا 20.83؛ I2 = 0%؛ 2 کارآزمایی، 148 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). اگر شانس بازیابی حداقل یک تخمک در پاسخ‌دهندگان ضعیف 81% باشد، با کمک GH این شانس به 87% تا 99% خواهد رسید. افزایش جزئی در میانگین تعداد تخمک‌های بازیابی شده با استفاده از GH برای پاسخ‌دهندگان ضعیف دیده شد (MD: 1.40؛ 95% CI؛ 1.16 تا 1.64؛ I2 = 87%؛ 12 کارآزمایی، 1153 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). شواهد در مورد تاثیر GH بر رسیدن به مرحله انتقال جنین بسیار نامطمئن است (RR: 2.32؛ 95% CI؛ 1.08 تا 4.96؛ I2 = 25%؛ 4 RCT؛ 214 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). اگر شانس دستیابی به مرحله انتقال جنین 77% فرض شود، شانس آن با GH به 78% تا 94% خواهد رسید. استفاده از GH منجر به کاهش در میانگین تعداد واحدهای گنادوتروپین مورد استفاده برای تحریک تخمدان در پاسخ‌دهندگان ضعیف می‌شود (MD: -1088.19؛ 95% CI؛ 1203.20- تا 973.18-؛ I2 = 91%؛ 8 کارآزمایی، 685 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین).
وجود ناهمگونی بالا در آنالیزهای مربوط به میانگین تعداد تخمک‌های بازیابی شده و تعداد واحدهای GH مورد استفاده، اثرات کاملا متفاوتی را با توجه به تفاوت‌های موجود از جمله در پروتکل‌های کارآزمایی (جمعیت‌ها، دوز GH و برنامه زمانی تجویز آن) نشان می‌دهد، بنابراین این نتایج باید با احتیاط تفسیر شوند.
ما از تاثیر GH بر عوارض جانبی در پاسخ‌دهندگان ضعیف مطمئن نیستیم زیرا شش مورد از 14 کارآزمایی وارد شده نتوانستند این پیامد را گزارش کنند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.