سوال مطالعه مروری
دونپزیل (donepezil) چه اثراتی (مزایا یا مضرات) بر افراد مبتلا به دمانس ناشی از بیماری آلزایمر دارد؟
پیشینه
بیماری آلزایمر شایع‌ترین علت دمانس است. با پیشرفت بیماری، افراد مبتلا توانایی به خاطر آوردن، برقراری ارتباط، تفکر روشن و واضح و انجام فعالیت‌های معمول روزانه را از دست می‌دهند. رفتار آنها نیز ممکن است تغییر کند. در بیماری آلزایمر شدید، افراد توانایی مراقبت را از خود از دست می‌دهند.
متداول‌ترین درمان مورد استفاده برای بیماری آلزایمر، داروهایی هستند که تحت عنوان مهار کننده‌های استیل‌کولین‌استراز (acetylcholinesterase inhibitor) شناخته می‌شوند. یکی از این داروها دونپزیل است. این دارو به شکل قرص و یک بار در روز مصرف می‌شود.
در بیماری آلزایمر، یکی از تغییرات در مغز عبارت است از کاهش تعداد سلول‌های عصبی به نام نورون‌های کولینرژیک. آنها سلول‌های عصبی هستند که با استفاده از یک ماده شیمیایی به نام استیل‌کولین به سلول‌های دیگر پیام می‌دهند. مهار کننده‌های استیل‌کولین‌استراز، مانند دونپزیل، با ممانعت از تجزیه استیل‌کولین عملکرد خود را نشان می‌دهند. این کار ممکن است نشانه‌های دمانس را بهبود ببخشد. با این حال، استیل‌کولین در قسمت‌های دیگری از بدن نیز یافت می‌شود و داروهایی از این نوع می‌توانند اثرات ناخواسته‌ای داشته باشند.
روش‌های مرور
در این مرور، شواهد را در مورد فواید و مضرات تجویز دونپزیل در مقایسه با دارونما (placebo) (قرص ساختگی) به مدت حداقل 12 هفته، یا دوزهای مختلف دونپزیل را با هم، بررسی کردیم. این مطالعات باید دوسو-کور و تصادفی‌سازی شده می‌بودند، یعنی تصمیم‌گیری در مورد درمان با دونپزیل یا دارونما به‌طور تصادفی انجام شده و نه بیماران و نه محققان نباید می‌دانستند که چه درمانی را دریافت کرده‌اند. این امر باعث شد كه مقایسه تا حد امکان بدون سوگیری (unbiased)، یا منصفانه انجام شود. برای یافتن مطالعات تا می 2017 جست‌وجو کردیم. كیفیت همه مطالعاتی را كه وارد کردیم، مورد ارزیابی قرار دادیم. در صورت امکان، نتایج مطالعات را با هم آنالیز کردیم تا به یک نتیجه کلی برسیم.
نتایج کلیدی
ما 30 مطالعه را با 8257 شرکت‌کننده وارد کردیم. اکثر افراد در مطالعات مبتلا به دمانس خفیف یا متوسط ناشی از بیماری آلزایمر بودند، اما در نه مطالعه آنها با دمانس متوسط یا شدید دست‌وپنجه نرم می‌کردند. تقریبا تمام مطالعات شش ماه یا کمتر به طول انجامیدند. در اکثر مطالعات مشخص شد که توسط سازنده دونپزیل تامین مالی شده‌اند.
ما دریافتیم که افراد مبتلا به بیماری آلزایمر که روزانه 10 میلی‌گرم دونپزیل را به مدت شش ماه مصرف کردند، در مقایسه با افراد تحت درمان با دارونما، عملکرد بهتری در مقیاس‌هایی داشتند که عملکرد شناختی آنها را اندازه‌گیری کرد (به عنوان مثال فکر کردن و به خاطر سپردن)، همچنین در این زمینه که چگونه می‌توانند فعالیت‌های روزانه خود را به خوبی مدیریت کنند، و برداشت کلی یک محقق آموزش‌دیده در این حوزه. هیچ تاثیری را بر رفتار یا کیفیت زندگی بیماران نیافتیم.
افراد تحت درمان با دونپزیل بیشتر از افرادی که دارونما مصرف کردند، عوارض جانبی را گزارش کرده و از مطالعات خارج شدند. بیشتر عوارض جانبی در سطح خفیف توصیف شدند. تهوع، استفراغ و اسهال بیشتر از همه شایع بودند.
در مقایسه دونپزیل با دوز 5 میلی‌گرم در روز و 10 میلی‌گرم در روز، بیماران در گروه 5 میلی‌گرم عوارض جانبی کمتری را نشان دادند، اما در تست‌های عملکرد شناختی عملکرد کمی بدتر را به دست آوردند. دوز بالاتر (23 میلی‌گرم در روز) هیچ مزیتی را به همراه نداشت و با عوارض جانبی بیشتری مرتبط بود.
با در نظر گرفتن هزینه‌های کلی مراقبت سلامت، شواهدی وجود دارد که استفاده از دونپزیل هیچ هزینه‌ای را کمتر یا بیشتر از دارونما تحمیل نمی‌کند.
کیفیت شواهد
در مجموع، کیفیت شواهد را در سطح متوسط در نظر گرفتیم. عامل اصلی کاهش اعتماد ما، وجود این نگرانی بود که نتایج برخی از مطالعات بر اساس شیوه انجام آنها ممکن است دارای سوگیری (bias) باشند. ما نمی‌توانیم مطمئن باشیم که نتایج برای دوره درمان بیش از شش ماه هم کاربرد دارند.
نتیجه‌گیری‌ها
پس از شش ماه درمان، فواید دونپزیل به اندازه کافی بزرگ هستند که در مطالعات اندازه‌گیری شوند. این امر با عوارض جانبی عمدتا خفیف همراه است، اما ممکن است باعث شود که افراد درمان خود را متوقف کنند.
توانایی تثبیت عملکرد شناختی یا توانایی حفظ انجام فعالیت‌های روزمره ممکن است از نظر بالینی مهم باشد. از نظر کل هزینه‌های مراقبت سلامت، استفاده از دونپزیل بار اضافی را از این منظر تحمیل نمی‌کند. با این حال، به نظر هم نمی‌رسد تاثیری بر کیفیت زندگی داشته باشد. هنوز به اطلاعات بیشتری از مطالعات بالینی بلند-مدت‌تر نیاز داریم که معیارهای پیشرفت بیماری یا مدت زمان مورد نیاز را برای ارائه مراقبت تمام-وقت بررسی کنند.
شواهدی با کیفیت متوسط وجود دارد که افراد مبتلا به دمانس خفیف، متوسط یا شدید ناشی از بیماری آلزایمر که به مدت 12 یا 24 هفته تحت درمان با دونپزیل قرار گیرند، مزایای کمی را در عملکرد شناختی، فعالیت‌های روزمره زندگی و وضعیت بالینی کلی بر اساس رتبه‌بندی پزشک به دست می‌آورند. شواهدی وجود دارد که هنگام ارزیابی کل هزینه‌های منابع مراقبت سلامت، تجویز دونپزیل در مقایسه با دارونما، باری را نه بیشتر و نه کمتر تحمیل می‌کند. مزایای دونپزیل با دوز 23 میلی‌گرم در روز بیشتر از 10 میلی‌گرم در روز نبود، و مزایای دوز 10 میلی‌گرم در روز تا حدی بیشتر از دوز 5 میلی‌گرم در روز گزارش شد، اما نرخ ترک مطالعه و عوارض جانبی پیش از پایان درمان با دوز بالاتر بیشتر دیده شد.
بیماری آلزایمر شایع‌ترین علت بروز دمانس در افراد مسن است. یک رویکرد به درمان علامتی بیماری آلزایمر، افزایش انتقال عصبی کولینرژیک در مغز با مسدود کردن عملکرد آنزیم مسوول تجزیه نوروترانسمیتر استیل‌کولین است. این را می‌توان توسط گروهی از داروها که تحت عنوان مهار کننده‌های کولین‌استراز شناخته می‌شوند، انجام داد. دونپزیل (donepezil) یک مهار کننده کولین‌استراز است.
این مرور، نسخه به‌روز شده مروری است که اولین بار در سال 1998 منتشر شد.
ارزیابی اثربخشی و ایمنی بالینی دونپزیل در افراد مبتلا به دمانس خفیف، متوسط یا شدید ناشی از بیماری آلزایمر؛ مقایسه اثربخشی و ایمنی دوزهای مختلف دونپزیل؛ و ارزیابی تاثیر دونپزیل بر استفاده از منابع مراقبت سلامت و هزینه‌ها.
در 20 می 2017 به جست‌وجو در پایگاه ثبت اختصاصی گروه دمانس و بهبود شناختی در کاکرین، MEDLINE؛ Embase؛ PsycINFO و تعدادی دیگر از منابع پرداختیم تا اطمینان حاصل کنیم که جست‌وجوی ما تا حد امکان جامع و به‌روز بوده است. علاوه بر این، با اعضای Donepezil Study Group و Eisai Inc تماس گرفتیم.
تمام کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده و دوسو-کور را وارد کردیم که در آنها درمان با دونپزیل برای بیماران مبتلا به دمانس خفیف، متوسط و شدید ناشی از آلزایمر به مدت 12 هفته یا بیشتر تجویز شده و تاثیرات آن با افراد تحت درمان با دارونما (placebo) در یک گروه موازی از بیماران، یا دو دوز مختلف از دونپزیل با یکدیگر، مقایسه شدند.
یک مرورگر (JSB) داده‌ها را در مورد عملکرد شناختی، فعالیت‌های زندگی روزمره، نشانه‌های رفتاری، وضعیت بالینی کلی، کیفیت زندگی، عوارض جانبی، مرگ‌ومیرها و هزینه‌های منابع مراقبت سلامت استخراج کرد. در صورت لزوم و امکان، اثرات تجمعی درمان را برآورد کردیم. از سیستم درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) برای ارزیابی کیفیت شواهد برای هر پیامد بهره بردیم.
سی مطالعه شامل 8257 شرکت‌کننده معیارهای ورود را به مطالعه داشتند، از این تعداد 28 مطالعه نتایج را با جزئیات کافی برای متاآنالیزها گزارش کردند. بیشتر مطالعات شش ماه یا کمتر به طول انجامیدند. فقط یک کارآزمایی کوچک 52 هفته طول کشید. در مطالعات، کپسول‌های دونپزیل عمدتا با دوز 5 میلی‌گرم در روز یا 10 میلی‌گرم در روز مورد آزمایش قرار گرفتند. دو مطالعه یک فرمول خوراکی را از دونپزیل با انتشار آهسته آزمایش کردند که 23 میلی‌گرم در روز را از دارو تحویل می‌داد. شرکت‌کنندگان در 21 مطالعه مبتلا به بیماری خفیف تا متوسط، در پنج مطالعه متوسط تا شدید، و در چهار بیماری شدید بودند. هفده مطالعه با بودجه یا حمایت مالی صنعت انجام شدند، چهار مطالعه مستقل از صنعت تامین مالی شده و برای نه مطالعه هیچ اطلاعاتی در مورد منابع مالی وجود نداشت.
تجزیهوتحلیل اصلی ما مقایسه ایمنی و اثربخشی دونپزیل 10 میلی‌گرم در روز در مقابل دارونما در 24 تا 26 هفته درمان بود. سیزده مطالعه داده‌های 3396 شرکت‌کننده را در این تجزیهوتحلیل مشارکت دادند. یازده مورد از این مطالعات، چند-مرکزی بودند. در هفت مطالعه بیماران مبتلا به بیماری آلزایمر خفیف تا متوسط، در دو مطالعه با شدت متوسط تا شدید، و در چهار مورد مبتلا به بیماری آلزایمر شدید، با میانگین سنی حدود 75 سال، انتخاب شدند. تقریبا همه شواهد از کیفیت متوسطی برخوردار بودند، که به دلیل محدودیت‌های مطالعه تنزل یافت.
پس از 26 هفته درمان، دونپزیل در مقایسه با دارونما با پیامدهای بهتری برای عملکرد شناختی در مقیاس Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive (ADAS-Cog، محدوده 0 تا 70) (تفاوت میانگین (MD): 2.67-؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 3.31- تا 2.02-، 1130 شرکت‌کننده، 5 مطالعه)، نمره Mini-Mental State Examination (MMSE) (MD: 1.05؛ 95% CI؛ 0.73 تا 1.37، 1757 شرکت‌کننده، 7 مطالعه) و Severe Impairment Battery (SIB، محدوده 0 تا 100) (MD: 5.92؛ 95% CI؛ 4.53 تا 7.31، 1348 شرکت‌کننده، 5 مطالعه) همراه بود. دونپزیل همچنین با عملکرد بهتر در فعالیت‌های زندگی روزمره برای بیماری آلزایمر شدید بر اساس مقیاس Alzheimer's Disease Cooperative Study همراهی داشت (MD: 1.03؛ 95% CI؛ 0.21 تا 1.85، 733 شرکت‌کننده، 3 مطالعه). نسبت بالاتری از شرکت‌کنندگان تحت درمان با دونپزیل، با بهبود در clinician-rated global impression of change روبه‌رو شدند (نسبت شانس (OR): 1.92؛ 95% CI؛ 1.54 تا 2.39، 1674 شرکت‌کننده، 6 مطالعه). هیچ تفاوتی بین دونپزیل و دارونما برای نشانه‌های رفتاری بر اساس clinician-rated global impression of change (MD: -1.62؛ 95% CI؛ 3.43- تا 0.19، 1035 شرکت‌کننده، 4 مطالعه) یا Behavioural Pathology in Alzheimer's Disease (MD: 0.4؛ 95% CI؛ 1.28- تا 2.08، 194 شرکت‌کننده، 1 مطالعه) دیده نشد. همچنین هیچ تفاوتی بین دونپزیل و دارونما برای کیفیت زندگی (Quality of Life; QoL) وجود نداشت (MD: -2.79؛ 95% CI؛ 8.15- تا 2.56، 815 شرکت‌کننده، 2 مطالعه).
شرکت‌کنندگان تحت درمان با دونپزیل با احتمال بیشتری پیش از پایان درمان از مطالعه خارج شده (24% در مقابل 20%، OR: 1.25؛ 95% CI؛ 1.05 تا 1.50، 2846 شرکت‌کننده، 12 مطالعه) یا در طول مطالعات دچار یک عارضه جانبی شدند (72 % در مقابل 65%، OR: 1.59؛ 95% CI؛ 1.31 تا 1.95، 2500 شرکت‌کننده، 10 مطالعه).
هیچ شواهدی مبنی بر تفاوت بین دونپزیل و دارونما در استفاده بیمار از منابع مراقبت سلامت وجود نداشت.
در سه مطالعه دونپزیل 10 میلی‌گرم در روز و دونپزیل 5 میلی‌گرم در روز طی 26 هفته درمان مقایسه شدند. دوز 5 میلی‌گرمی دارو عملکرد شناختی اندکی بدتر را در ADAS-Cog نشان داد، اما در MMSE یا SIB اینگونه نبود، و با QoL اندکی بهتر و عوارض جانبی کمتر و خروج از درمان کمتر در ADAS-Cog همراه بود. دو مطالعه دونپزیل 10 میلی‌گرم در روز را با دونپزیل 23 میلی‌گرم در روز مقایسه کردند. هیچ تفاوتی در پیامدهای اثربخشی وجود نداشت، اما تعداد کمتری از شرکت‌کنندگان در گروه 10 میلی‌گرم در روز دچار عوارض جانبی شده یا از گروه درمانی خود خارج شدند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.