پیام‌های کلیدی
گالانتامین برای افراد مبتلا به دمانس ناشی از بیماری آلزایمر، (در دوزهای توصیه شده 16 میلی‌گرم تا 24 میلی‌گرم/روز) زوال در حافظه و توانایی در انجام فعالیت‌های خود-مراقبتی را در 6 ماه و 2 سال پس از درمان کاهش می‌دهد.
هنگام مقایسه گالانتامین و دارونما (placebo) (یک داروی غیرفعال یا «ساختگی»)در افراد مبتلا به اختلال شناختی خفیف، تفاوتی در بهبود حافظه یا توانایی در انجام فعالیت‌های خود-مراقبتی وجود ندارد.
گالانتامین باعث تعداد بیشتری از عوارض ناخواسته (تهوع، استفراغ، اسهال) شد، اما در مقایسه با دارونما تفاوتی را در مرگ‌ومیر به هر علتی ایجاد نکرد.
پیشینه
بیماری آلزایمر (Alzheimer's disease) شایع‌ترین نوع دمانس میان افراد مسن است که باعث مشکلات حافظه، تفکر و رفتار می‌شود. این بیماری با گذشت زمان به حدی بدتر می‌شود که بر توانایی فرد برای انجام کارهای روزمره تاثیر می‌گذارد. برای افراد مبتلا به اختلال شناختی خفیف، نشانه‌هایی که بر تفکر و حافظه تاثیر می‌گذارند، خفیف بوده و معمولا آنقدر جدی نیستند که در زندگی و فعالیت‌های روزمره تداخل ایجاد کنند.
در حال حاضر، هیچ درمانی برای بیماری آلزایمر وجود ندارد، اما داروهایی در دسترس هستند که می‌توانند به کاهش نشانه‌ها کمک کنند. گالانتامین یکی از سه داروی مهارکننده کولین‌استراز (cholinesterase) است که توسط سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) برای درمان نشانه‌های بیماری آلزایمر تایید شده‌اند. گالانتامین با افزایش سطح یک ماده شیمیایی در مغز، استیل‌کولین (acetylcholine)، که سیگنال‌ها را منتقل می‌کند، عمل کرده و ممکن است به نشانه‌های بیماری آلزایمر کمک کند.
در حال حاضر هیچ دارویی توسط نهادهای نظارتی به عنوان درمان برای اختلالات شناختی خفیف تایید نشده است.
ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
ما خواستیم بدانیم که گالانتامین در بهبود نشانه‌های بیماری آلزایمر و اختلالات شناختی خفیف، از نظر حافظه، توانایی در انجام مراقبت از خود، و رفتار، موثر و مفید است یا خیر. همچنین هدف آن بود که بدانیم گالانتامین چه عوارض جانبی ایجاد می‌کند.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
ما برای یافتن مطالعاتی جست‌وجو کردیم که گالانتامین خوراکی را با دارونما (که حاوی هیچ ماده فعالی نیست اما به همان روش داروی فعال تجویز می‌شود) در افراد مبتلا به دمانس ناشی از بیماری آلزایمر، یا با اختلالات شناختی خفیف، مقایسه کردند. ما مطالعاتی را انتخاب کردیم که در آنها افراد به‌طور تصادفی (مانند پرتاب یک سکه) برای دریافت گالانتامین یا دارونما به مدت حداقل 4 هفته تعیین شدند. ما نتایج مطالعات را مقایسه و خلاصه کرده، و بر اساس عواملی مانند روش‌ها و اندازه‌های مطالعه، اطمینان خود را به شواهد رتبه‌بندی کردیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
ما 21 مطالعه را پیدا کردیم که شامل 10,990 فرد مبتلا به دمانس ناشی از بیماری آلزایمر، یا با اختلال شناختی خفیف، بودند. میانگین سنی آنها 74 سال گزارش شد. طول دوره درمان از 8 هفته تا 2 سال متغیر بود. بیشتر مطالعات شامل افراد مبتلا به دمانس ناشی از بیماری آلزایمر خفیف یا متوسط بودند؛ یک مطالعه افراد مبتلا به آلزایمر شدید را وارد کرد. سه مطالعه شامل افرادی با اختلال شناختی خفیف بودند. شرکت‌های داروسازی (Janssen / Johnson & Johnson) 16 مورد از 21 مطالعه را حمایت کردند.
پس از 6 ماه درمان، شرکت‌کنندگان مبتلا به بیماری آلزایمر خفیف تا متوسط که گالانتامین را دریافت کردند، حافظه، توانایی انجام فعالیت‌های مراقبت از خود و رفتار بهتری نسبت به افرادی داشتند که دارونما دریافت کردند. مهم‌تر از همه، بهبودی‌های مشاهده‌شده در حافظه، با توجه به استانداردهای تعیین شده توسط متخصصان، از نظر بالینی معنی‌دار در نظر گرفته شد. احتمالا همین گروه از شرکت‌کنندگان نسبت به کسانی که دارونما دریافت کردند، بهبودی کلی بهتری داشتند.
گالانتامین در مقایسه با دارونما در افراد مبتلا به اختلال شناختی خفیف ممکن است تفاوتی اندک تا عدم تفاوت را در بهبودی حافظه یا توانایی انجام فعالیت‌های مراقبت از خود ایجاد کند. با این حال، شرکت‌کنندگانی که گالانتامین دریافت کردند احتمالا پس از 2 سال درمان، خطر کمتری برای پیشرفت به دمانس داشتند.
احتمال بروز عوارض جانبی گوارشی (تهوع، استفراغ، اسهال) در افرادی که گالانتامین مصرف کردند، در مقایسه با دارونما، سه برابر بیشتر بود. تعداد مرگ‌ومیرها اندک بود، و هیچ شواهدی وجود نداشت مبنی بر اینکه گالانتامین باعث مرگ‌ومیر بیشتری از دارونما شد.
محدودیت‌های شواهد چه هستند؟
بسیاری از افراد در این مطالعات (از 17% تا 40%) مصرف داروهای خود را زودتر متوقف کردند، بیشتر در گروه‌های گالانتامین تا گروه‌های دارونما. این محدودیتی است که ممکن است به نفع گالانتامین باشد.
این شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
این مطالعه در واقع مرور قبلی سال 2006 را به‌روز می‌کند. شواهد تا دسامبر 2022 به‌روز است.
گالانتامین (با دوز کلی 16 تا 24 میلی‌گرم/روز) در مقایسه با دارونما، زوال در عملکرد شناختی، توانایی عملکردی، و رفتار را در شش ماه در افراد مبتلا به دمانس ناشی از بیماری آلزایمر، کاهش می‌دهد. گالانتامین احتمالا زوال عملکرد کلی را در شش ماه کاهش می‌دهد. تغییرات مشاهده‌شده در شناخت، بر اساس ارزیابی با مقیاس ADAS-cog، از نظر بالینی معنی‌دار بودند. عوارض جانبی مرتبط با دستگاه گوارش، نگرانی‌های اولیه مرتبط با استفاده از گالانتامین در افراد مبتلا به دمانس است که ممکن است تحمل آن را محدود کنند. اگرچه نرخ مرگ‌ومیر به‌طور کلی پائین بود، شرکت‌کنندگان در گروه‌های گالانتامین در مقایسه با گروه‌های دارونما خطر مرگ‌ومیر کمتری داشتند. هیچ شواهدی برای حمایت از استفاده از گالانتامین در افراد مبتلا به اختلال شناختی خفیف وجود ندارد.
دمانس (dementia) منجر به زوال شناختی پیشرونده شده، و بار (burden) سلامت و اجتماعی قابل توجهی را بر دوش نظام سلامت می‌گذارد. شیوع آن در حال افزایش است، و بیماری آلزایمر (Alzheimer's disease; AD) به عنوان عامل اصلی آن شناخته می‌شود. هیچ درمانی برای بیماری آلزایمر وجود ندارد، اما مداخلات دارویی مورد تایید سازمان‌های نظارتی، مانند گالانتامین (galantamine)، برای تسکین علامتی در دسترس هستند. این مرور، نسخه سال 2006 را به‌روز می‌کند.
ارزیابی تاثیرات بالینی، از جمله عوارض جانبی گالانتامین در افراد مشکوک به ابتلا به بیماری آلزایمر یا اختلال شناختی خفیف، و بررسی تعدیل‌کننده‌های بالقوه تاثیر آن.
ما پایگاه ثبت تخصصی گروه دمانس و بهبود شناختی در کاکرین را در 14 دسامبر 2022 با استفاده از واژه «گالانتامین» به‌طور سیستماتیک جست‌وجو کردیم. این پایگاه ثبت شامل سوابق کارآزمایی‌های بالینی شناسایی شده از بانک‌های اطلاعاتی الکترونیکی اصلی (شامل CENTRAL؛ MEDLINE، و Embase)، پایگاه‌های ثبت کارآزمایی، منابع علمی خاکستری (grey literature)، و خلاصه مقالات کنفرانس‌ها، است. ما به صورت دستی فهرست منابع را جست‌وجو کرده و اطلاعاتی را از اسناد و مدارک سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) و گزارش‌های منتشرنشده کارآزمایی جمع‌آوری کردیم. هیچ محدودیتی را از نظر زبان نگارش مقاله اعمال نکردیم.
ما کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده (randomised controlled trials; RCTs)، دوسو کور (double-blind) و گروه موازی (parallel-group) را وارد کردیم که درمان با گالانتامین خوراکی را در مقایسه با دارونما (placebo) به مدت بیش از چهار هفته در افراد مبتلا به دمانس ناشی از بیماری آلزایمر یا با اختلال شناختی خفیف، بررسی کردند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم مطالعات را برای ورود انتخاب کردند، کیفیت کارآزمایی را ارزیابی کرده، و داده‌ها را استخراج کردند. پیامدهای مورد نظر شامل عملکرد شناختی، تغییر در عملکرد کلی، فعالیت‌های زندگی روزمره، ناتوانی عملکردی، عملکرد رفتاری، و رویدادهای نامطلوب بودند. ما از یک مدل اثر ثابت (fixed-effect model) برای سنتز متاآنالیز استفاده کرده، و نتایج را در قالب نسبت‌های شانس پتو (Peto OR) یا تفاوت میانگین (MD) وزن‌دهی‌شده با 95% فواصل اطمینان ارایه کردیم. ما از ابزار اصلی خطر سوگیری (risk of bias; RoB 1) کاکرین برای ارزیابی خطر سوگیری در مطالعات واردشده استفاده کردیم.
تعداد 21 مطالعه را با مجموع 10,990 شرکت‌کننده در این مرور وارد کردیم. میانگین سنی شرکت‌کنندگان 74 سال بود، و 37% از شرکت‌کنندگان را مردان تشکیل دادند. مدت زمان مطالعات از هشت هفته تا دو سال طول کشید، که 24 هفته متداول‌ترین مدت آنها بود. یک مطالعه تازه واردشده، تاثیرات گالانتامین را در دو سال ارزیابی کرد، و مطالعه دیگری که به تازگی وارد شد، شامل شرکت‌کنندگان مبتلا به بیماری آلزایمر شدید بود.
نوزده مطالعه با 10,497 شرکت‌کننده داده‌ها را برای انجام متاآنالیز به اشتراک گذاشتند. همه مطالعات خطر سوگیری نامشخص یا پائین برای تصادفی‌سازی، پنهانسازی تخصیص (allocation concealment) و کورسازی (blinding) داشتند. چهار مطالعه را در معرض خطر سوگیری بالا به دلیل خروج بیماران از مطالعه (attrition) و دو مورد را به دلیل گزارش‌دهی انتخابی پیامد ارزیابی کردیم.
گالانتامین برای دمانس ناشی از بیماری آلزایمر
ما فقط نتایج مربوط به تجویز گالانتامین را با دوز 8 تا 12 میلی‌گرم دو بار در روز (کل گالانتامین 16 میلی‌گرم تا 24 میلی‌گرم/روز) خلاصه می‌کنیم که در شش ماه ارزیابی شد. برای نتایج دیگر رژیم‌های دوزبندی و نقاط زمانی ارزیابی، مرور کامل را ببینید.
شواهدی با قطعیت بالا وجود دارد که گالانتامین در مقایسه با دارونما، عملکرد شناختی را بر اساس ارزیابی با مقیاس ارزیابی بیماری آلزایمر - خرده‌مقیاس شناختی (Alzheimer's Disease Assessment Scale – Cognitive Subscale; ADAS-cog) (MD؛ 2.86-؛ 95% CI؛ 3.29- تا 2.43-؛ 6 مطالعه، 3049 شرکت‌کننده؛ حداقل تاثیر مهم از نظر بالینی (MCID) = تغییر 2.6 تا 4 نقطه‌ای)؛ ناتوانی عملکردی را بر اساس ارزیابی با مقیاس ارزیابی ناتوانی برای دمانس (Disability Assessment for Dementia; DAD) (MD: 2.12؛ 95% CI؛ 0.75 تا 3.49؛ 3 مطالعه، 1275 شرکت‌کننده)؛ و عملکرد رفتاری را بر اساس ارزیابی با پرسشنامه عصبی‌روان‌پزشکی (Neuropsychiatric Inventory; NPI) (MD: -1.63؛ 95% CI؛ 3.07- تا 0.20-؛ 2 مطالعه، 1043 شرکت‌کننده) در شش ماه بهبود می‌بخشد. گالانتامین ممکن است عملکرد کلی را در شش ماه، بر اساس ارزیابی با برداشت مبتنی بر مصاحبه پزشک از تغییر به همراه ورودی مراقب (Clinician's Interview-Based Impression of Change plus Caregiver Input; CIBIC-plus) بهبود بخشد (OR: 1.58؛ 95% CI؛ 1.36 تا 1.84؛ 6 مطالعه، 3002 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت پائین). شرکت‌کنندگانی که گالانتامین دریافت کردند بیشتر از بیمارانی که تحت درمان با دارونما قرار گرفتند، بیشتر احتمال داشت زودتر از موعد آن را قطع کنند (22.7% در مقابل 17.2%) (OR: 1.41؛ 95% CI؛ 1.19 تا 1.68؛ 6 مطالعه، 3336 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بالا)، و دچار حالت تهوع در طول مطالعات شوند (20.9% در مقابل 8.4%) (OR: 2.89؛ 95% CI؛ 2.40 تا 3.49؛ 7 مطالعه، 3616 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بالا). گالانتامین نرخ مرگ‌ومیر را در شش ماه کاهش داد: 1.3% از شرکت‌کنندگان در گروه‌های گالانتامین در مقایسه با 2.3% در گروه‌های دارونما فوت کردند (OR: 0.56؛ 95% CI؛ 0.33 تا 0.96؛ 6 مطالعه، 3493 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بالا).
گالانتامین برای اختلالات شناختی خفیف
ما نتایج دو سال ارزیابی را از دو مطالعه خلاصه می‌کنیم که برای شرکت‌کنندگان 8 تا 12 میلی‌گرم گالانتامین دو بار در روز (کل گالانتامین مصرفی: 16 تا 24 میلی‌گرم/روز) تجویز کردند. گالانتامین در مقایسه با دارونما ممکن است عملکرد شناختی را بر اساس ارزیابی با ADAS-cog توسعه‌یافته برای اختلالات شناختی خفیف (MD: -0.21؛ 95% CI؛ 0.78- تا 0.37؛ 2 مطالعه، 1901 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت پائین) یا فعالیت‌های زندگی روزانه را بر اساس ارزیابی با مطالعه تشریک مساعی بیماری آلزایمر - مقیاس فعالیت‌های زندگی روزانه (Alzheimer's Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living) برای اختلال شناختی خفیف (MD: 0.30؛ 95% CI؛ 0.26- تا 0.86؛ 2 مطالعه، 1901 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین) بهبود نبخشد. شرکت‌کنندگانی که گالانتامین را دریافت کردند، بیشتر احتمال داشت نسبت به بیمارانی که تحت درمان با دارونما قرار گرفتند، مصرف دارو را زودتر متوقف کنند (40.7% در مقابل 28.6%) (OR: 1.71؛ 95% CI؛ 1.42 تا 2.05؛ 2 مطالعه، 2057 شرکت‌کننده) و دچار حالت تهوع شوند (29.4% در مقابل 10.7%) ) (OR: 3.49؛ 95% CI؛ 2.75 تا 4.44؛ 2 مطالعه، 2057 شرکت‌کننده)، هر دو با شواهدی با قطعیت متوسط. گالانتامین در مقایسه با دارونما ممکن است نرخ مرگ‌ومیر را در 24 ماه کاهش ندهد (0.5% در مقابل 0.1%) (OR: 5.03؛ 95% CI؛ 0.87 تا 29.10؛ 2 مطالعه، 2057 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین).
نتایج حاصل از آنالیز زیرگروه و متارگرسیون نشان می‌دهد که عدم تعادل در نرخ توقف درمان میان گروه‌های گالانتامین و دارونما، همراه با استفاده از رویکرد «آخرین مشاهده انجام‌شده (last observation carried forward)» برای ارزیابی پیامد، ممکن است پیامدهای شناختی را به نفع گالانتامین به‌طور بالقوه دچار سوگیری کرده باشد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.