این یک نسخه به‌روزشده از مرور کاکرین است که پیش از این در شماره 2، 2017 از پایگاه داده‌ای مرورهای نظام‌مند کاکرین منتشر شد.
پیشینه
بیماری صرع (epilepsy) یک اختلال عصبی شایع است که در آن تشنج‌های راجعه به دلیل تخلیه‌های غیرطبیعی الکتریکی از سوی مغز اتفاق می‌افتد. ما دو نوع از تشنج‌های صرعی را در این مرور مطالعه کردیم: تشنج‌ها با شروع جنرالیزه (generalised onset seizures) که در آن تخلیه‌های الکتریکی از یک قسمت از مغز شروع شده و به تدریج سراسر مغز را در برمی‌گیرد، و تشنج‌ها با شروع فوکال (focal onset seizures) که در آن تشنج فقط در یک قسمت از مغز (کل نیمکره مغز یا بخشی از یک لوب مغز) تولید شده و فقط همان قسمت را تحت تاثیر قرار می‌دهد. برای حدود 70% از افراد مبتلا به صرع، تشنج‌ها با شروع فوکال یا جنرالیزه می‌تواند با استفاده از یک نوع داروی ضد-صرع (antiepileptic drug) تحت کنترل درآید. در سراسر دنیا، فنی‌توئین (phenytoin) و کاربامازپین (carbamazepine) داروهای ضد-صرع با استفاده متداول هستند، اگرچه کاربامازپین به دلیل نگرانی‌های موجود درباره عوارض جانبی نسبت داده شده به فنی‌توئین در آمریکا و اروپا، به طور شایع‌تری استفاده می‌شود. فنی‌توئین هنوز در کشورهای با سطح درآمد پایین و متوسط در آفریقا، آسیا و آمریکای جنوبی به دلیل ارزان بودن قیمت دارو به طور متداول مورد استفاده قرار می‌گیرد.
هدف
برای این نسخه به‌روز شده مرور، در پی شناسایی شواهد به دست آمده از 11 کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی و کنترل شده برآمدیم که به مقایسه فنی‌توئین و کاربامازپین، بر مبنای میزان اثربخشی آن‌ها در کنترل تشنج‌ها پرداختند (برای مثال اینکه افراد به چه میزان مجددا دچار حملات تشنجی می‌شوند، یا اثر داروها تا چه مدت زمانی باقی مانده و فرد دیگر دچار تشنج نمی‌شود (بهبودی)، و اینکه چقدر افراد انواع مختلف عوارض جانبی ناشی از این داروها را تحمل می‌کنند).
روش‌ها
ما توانستیم داده‌های به دست آمده را برای 595 نفر از چهار کارآزمایی از میان 11 کارآزمایی تجمیع کنیم؛ برای 507 فرد باقی‌مانده از هفت کارآزمایی، اطلاعات برای استفاده در این مرور در دسترس نبودند. شواهد تا آگوست 2018 به‌روز است.
نتایج اصلی
این مرور کارآزمایی‌ها هیچ تفاوتی را بین این دو دارو برای انواع تشنج‌های مورد مطالعه برای پیامد شکست درمان (کناره‌گیری از درمان به هر دلیلی و هم‌چنین کناره‌گیری از درمان به دلیل ادامه تشنج‌ها یا به دلیل عوارض جانبی) و کنترل تشنج‌ها (عود تشنج‌ها یا دستیابی به یک دوره بدون تشنج (بهبود) شش ماه یا 12 ماه) پیدا نکرد. سه-چهارم افرادی که در چهار کارآزمایی وارد شدند، مبتلا به تشنج فوکال و فقط یک-چهارم از این افراد مبتلا به تشنج جنرالیزه بودند، بنابراین نتایج این مرور عمدتا برای افراد مبتلا به تشنج‌های فوکال مورد استفاده قرار می‌گیرد و نتایج برای افراد مبتلا به تشنج‌های جنرالیزه بسیار محدود است. اطلاعات بیش‌تری برای افراد مبتلا به تشنج‌های جنرالیزه مورد نیاز است.
برخی عوارض جانبی گزارش شده توسط افرادی که کاربامازپین و فنی‌توئین را دریافت کردند، عبارت بودند از درد شکمی، تهوع، استفراغ، خستگی، مشکلات حرکتی (مانند هماهنگی ضعیف)، مشکلات شناختی (حافظه ضعیف)، راش و دیگر مشکلات پوستی.
قطعیت شواهد
ما قطعیت شواهد را در سطح متوسط تا پائین برای شواهد شکست درمان، متوسط برای پیامد بهبودی و پائین برای پیامدهای تشنج قضاوت کردیم، چرا که احتمالا طبقه‌بندی نادرست نوع تشنج بر نتایج این مرور تاثیر گذاشته است. در دو مورد از کارآزمایی‌های ارائه شده در این مرور، طراحی این کارآزمایی به این معنا بود که افراد و پزشکان درمانگر می‌دانستند چه دارویی مصرف شده است. این طراحی ممکن است بر نتایج تاثیر گذاشته باشد.
برخی از کارآزمایی‌های دخیل در این مرور، مشکلات روش‌شناسی داشتند، که ممکن است باعث ایجاد سوگیری (bias) و نتایج متناقض در این مرور شده باشد، و در برخی از افراد بالای 30 سال با تشنج‌های جنرالیزه تازه تشخیص داده شده، شاید تشنج آن‌ها اشتباهی تشخیص داده شده باشد. این مشکلات ممکن است نتایج این مرور را تحت‌تاثیر قرار داده و ما قطعیت شواهد را برای افراد مبتلا به تشنج‌های فوکال در حد متوسط و برای بیماران مبتلا به تشنج‌های جنرالیزه در حد پائین قضاوت کردیم. استفاده از نتایج این مرور را به تنهایی برای انتخاب بین کاربامازپین یا فنی‌توئین برای درمان صرع پیشنهاد نمی‌کنیم.
ما پیشنهاد می‌کنیم که همه کارآزمایی‌های آینده که به مقایسه این داروها یا هر داروی ضد-صرع دیگری می‌پردازند، باید با استفاده از روش‌های با کیفیت بالا طراحی شوند و انواع تشنج افرادی که در کارآزمایی‌ها گنجانده می‌شوند باید به دقت طبقه‌بندی شوند تا اطمینان حاصل شود که نتایج از کیفیت بالایی برخوردار هستند.
شواهدی با قطعیت متوسط که توسط این مرور سیستماتیک ارائه شد، هیچ تفاوتی را بین کاربامازپین و فنی‌توئین از نظر اثربخشی (حفظ درمان) یا تاثیر (عود تشنج و بهبود تشنج) برای افراد مبتلا به تشنج‌های فوکال یا جنرالیزه نشان نمی‌دهد.
با این حال، برخی از کارآزمایی‌ها که در تجزیه‌و‌تحلیل‌ها شرکت کردند، نواقص و ناسازگاری روش‌شناختی داشتند، که ممکن است تاثیری بر نتایج این مرور داشته باشد. بنابراین پیشنهاد نمی‌کنیم که نتایج این مرور به تنهایی اساس انتخاب درمان را برای یک فرد مبتلا به حمله‌های تازه شروع شده، شکل دهد. ما هیچ شواهدی را برای حمایت یا رد سیاست‌های فعلی درمان پیدا نکردیم. درخواست ما این است که کارآزمایی‌های آینده با در نظر گرفتن کورسازی، انتخاب جمعیت، طبقه‌بندی نوع تشنج، مدت‌زمان پیگیری، انتخاب پیامدها و تجزیهوتحلیل، با بالاترین کیفیت ممکن، طراحی شوند.
این یک به‌روزرسانی از یک مرور کاکرین است که اولین بار در سال 2002 منتشر و آخرین بار در سال 2017 به‌روزرسانی شد. این مرور یکی از سری موارد مرورهای کاکرین است که به بررسی مقایسه‌های جفتی (pair‐wise) مونوتراپی پرداختند.
صرع (epilepsy) یک وضعیت نورولوژیکی شایع است که در آن تشنج‌های راجعه بدون عامل محرک مشخص (unprovoked) و به دلیل تخلیه‌های غیرطبیعی الکتریکی از مغز ایجاد می‌شوند. اعتقاد بر آن است که تا 70% از افراد مبتلا به صرع فعال می‌توانند با درمان دارویی اثربخش به طور بالقوه از حملات تشنج رها شده و طی یک فاصله کوتاه بعد از شروع دارودرمانی با یک داروی ضد-صرع واحد در روش مونوتراپی وارد مرحله بهبودی بلندمدت شوند.
کاربامازپین (carbamazepine) و فنی‌توئین (phenytoin) در سراسر دنیا جز داروهای ضد-صرع وسیع‌الطیف با استفاده متداول هستند که برای اغلب انواع تشنج‌های صرعی مناسب محسوب می‌شوند. کاربامازپین در حال حاضر درمان خط اول (first-line) برای تشنج‌هایی با شروع فوکال در آمریکا و اروپا به شمار می‌رود. فنی‌توئین به دلیل نگرانی‌های موجود درباره عوارض جانبی منتسب به استفاده از آن، مدت‌ها است که به عنوان درمان خط اول به حساب نمی‌آید، اما به دلیل قیمت پائین آن، هم‌چنان به طور شایعی در کشورهایی با درآمد پائین تا متوسط استفاده می‌شود. هیچ نوع اختلاف پایداری از نظر اثربخشی میان کاربامازپین و فنی‌توئین در کارآزمایی‌های تکی به دست نیامده، اگرچه فواصل اطمینان تولید شده توسط این مطالعات گسترده هستند و بنابراین، اختلاف‌های موجود در اثربخشی ممکن است بوسیله سنتز داده‌های به دست آمده از کارآزمایی‌های فردی نشان داده شوند.
مرور مدت زمان سپری شده تا شکست درمان، بهبودی و اولین تشنج با مونوتراپی کاربامازپین در مقایسه با فنی‌توئین در افراد مبتلا به تشنج‌ها با شروع فوکال (فوکال ساده یا پیچیده، و جنرالیزه شده به‌طور ثانویه)، یا تشنج‌های تونیک-کلونیک با شروع جنرالیزه (با یا بدون دیگر انواع تشنج‌های جنرالیزه).
برای آخرین به‌روزرسانی، بانک‌های اطلاعاتی زیر را در 13 آگوست 2018 جست‌وجو کردیم: پایگاه ثبت مطالعات کاکرین (Cochrane Register of Studies; CRS Web) که شامل پایگاه ثبت تخصصی گروه بیماری صرع در کاکرین و CENTRAL؛ MEDLINE؛ مرکز ثبت کارآزمایی‌های در حال انجام مؤسسات ملی سلامت ایالات متحده (ClinicalTrials.gov)؛ و پلت‌فرم بین‌المللی ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت (ICTRP) می‌شد. ژورنال‌های مرتبط را به صورت دستی جست‌وجو کرده و با شرکت‌های دارویی، پژوهشگران کارآزمایی‌های اصیل، و کارشناسان در این حوزه تماس برقرار کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده که به مقایسه مونوتراپی با کاربامازپین یا فنی‌توئین در کودکان و بزرگسالان مبتلا به تشنج‌هایی با شروع فوکال یا با شروع جنرالیزه (تونیک-کلونیک) پرداختند.
این، مرور داده‌های فردی شرکت‌کننده (individual participant data; IPD) است. پیامد اولیه ما، مدت زمان سپری شده تا شکست درمان بود. پیامدهای ثانویه ما عبارت بودند از مدت زمان سپری شده تا اولین تشنج پس از تصادفی‌سازی، مدت زمان سپری شده تا حصول بهبودی شش-ماه، مدت زمان سپری شده تا حصول بهبودی 12 ماه، و بروز عوارض جانبی. ما از مدل‌های رگرسیون Cox proportional hazards برای به‌دست آوردن برآوردهای نسبت‌های خطر (HRs) مختص کارآزمایی، با 95% فاصله اطمینان (CI)، با استفاده از روش واریانس معکوس ژنریک (generic inverse variance method) برای به دست آوردن HR کلی و تجمعی و 95% فاصله اطمینان (CI) استفاده کردیم.
IPD برای 595 نفر از 1102 فرد واجد شرایط در چهار مطالعه از 11 مطالعه واجد شرایط (مثلا 54% از داده‌های بالقوه) در دسترس بود. برای پیامدهای بهبودی، HR بزرگ‌تر از 1، یک مزیت را برای فنی‌توئین نشان داد و برای پیامدهای اولین تشنج و خروج از مطالعه، HR بزرگ‌تر از 1، یک مزیت را برای کاربامازپین نشان داد. اغلب شرکت‌کنندگان وارد شده در آنالیز (78%)، مبتلا به تشنج‌هایی با شروع فوکال در بدو ورود و فقط %22 مبتلا به تشنج‌هایی با شروع جنرالیزه طبقه‌بندی شدند؛ بنابراین نتایج این مرور عمدتا برای افراد مبتلا به تشنج‌هایی با شروع فوکال کاربرد دارند.
نتایج برای پیامد اولیه مرور عبارت بودند از: زمان سپری شده تا شکست درمانی به هر علت مرتبط با درمان (HR ترکیبی تعدیل شده برای نوع تشنج برای 546 شرکت‌کننده: 0.94؛ 95% CI؛ 0.70 تا 1.26؛ شواهد با قطعیت متوسط)؛ زمان سپری شده تا شکست درمانی به دلیل فقدان اثربخشی (HR ترکیبی تعدیل شده برای نوع تشنج برای 546 شرکت‌کننده: 0.99؛ 95% CI؛ 0.69 تا 1.41؛ شواهد با قطعیت متوسط)؛ هر دو تفاوت روشنی را بین داروها و زمان سپری شده تا شکست درمانی به دلیل عوارض جانبی نشان ندادند (HR ترکیبی تعدیل شده برای نوع تشنج برای 546 شرکت‌کننده: 1.27؛ 95% CI؛ 0.87 تا 1.86؛ شواهد با قطعیت متوسط)، نشان می‌دهند که شکست درمانی به دلیل عوارض جانبی ممکن است با کاربامازپین زودتر از فنی‌توئین رخ دهد، اما نمی‌توانیم مزیت اندک کاربامازپین یا هیچ تفاوتی را بین داروها رد کنیم.
برای پیامدهای ثانویه ما (HRهای ترکیبی تعدیل شده برای نوع تشنج)، ما هیچ تفاوت‌های روشنی را بین کاربامازپین و فنی‌توئین در موارد زیر نیافتیم: زمان سپری شده تا نخستین تشنج پس از تصادفی‌سازی (582 شرکت‌کننده): 1.15؛ 95% CI؛ 0.94 تا 1.40؛ شواهد با کیفیت متوسط)؛ زمان سپری شده تا بهبودی 12-ماه (551 شرکت‌کننده): 1.00؛ 95% CI؛ 0.79 تا 1.26؛ شواهد با کیفیت متوسط)؛ و زمان تا بهبودی شش-ماه (551 شرکت‌کننده): 0.90؛ 95% CI؛ 0.73 تا 1.12؛ شواهد با کیفیت متوسط).
برای همه پیامدها، نتایج برای افراد مبتلا به صرع با شروع فوکال مشابه نتایج کلی بوده (شواهد با قطعیت متوسط) و نتایج برای زیرگروه‌های کوچک افراد مبتلا به تشنج‌های جنرالیزه غیردقیق بودند، بنابراین نمی‌توانیم از یک مزیت برای هر یک از داروها یا عدم تفاوت بین داروها استفاده کنیم (شواهد با قطعیت پائین). هم‌چنین شواهدی وجود داشت مبنی بر اینکه طبقه‌بندی نادرست نوع صرع ممکن است نتایج این مرور را، به خصوص برای پیامد «زمان سپری شده تا شکست درمان»، مخدوش کرده باشد. ناهمگونی در تجزیهوتحلیل «زمان سپری شده تا اولین تشنج» برای افراد مبتلا به تشنج‌های جنرالیزه وجود داشت، که نمی‌توان آن را با تجزیهوتحلیل زیرگروه یا آنالیزهای حساسیت توضیح داد.
اطلاعات محدود در مورد عوارض جانبی در کارآزمایی‌ها موجود بود و نتوانستیم نرخ عوارض جانبی را بین کاربامازپین و فنی‌توئین مقایسه کنیم. برخی عوارض جانبی گزارش شده در مورد هر دو دارو، عبارت بودند از درد شکمی، تهوع، و استفراغ، خواب‌آلودگی، عدم تعادل حرکتی و اختلالات شناختی، عوارض جانبی دیس‌مورفیک (مانند خارش).
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.