سوال مطالعه مروری
تاثیر هیدروکسی‌اوره بر پیامدهای بالینی (تغییرات در بحران‌های درد، بیماری‌های تهدیدکننده حیات، بقا، سطوح هموگلوبین، کیفیت زندگی و عوارض جانبی) افراد مبتلا به بیماری سلول داسی‌شکل (sickle cell disease; SCD) با هر ژنوتیپ چیست؟
پیشینه
SCD یک اختلال ژنتیکی ارثی است که باعث ایجاد مشکلاتی در هموگلوبین (ماده‌ای در گلبول‌های قرمز خون که اکسیژن را در سرتاسر بدن حمل می‌کند) می‌شود. این بیماری می‌تواند به روش‌های مختلفی به ارث برده شود؛ افراد می‌توانند دو ژن داسی‌شکل (ژنوتیپ HbSS) را به ارث ببرند یا ژن داسی‌شکل را از یکی از والدین و یک ژن هموگلوبین متفاوت (مانند هموگلوبین C (ژنوتیپ HbSC) یا ژن بتا‌تالاسمی (HbSβ+ یا ژنوتیپ HbSβºthal) را از والد دیگر دریافت کنند.
در افراد مبتلا به SCD، هموگلوبین غیر-طبیعی داسی‌شکل، پلیمرهای بلندی (زنجیره‌ای) را در گلبول‌های قرمز، زمانی که اکسیژن خود را از دست می‌دهند (de-oxygenated)، تشکیل می‌دهد. این امر باعث آسیب‌هایی به گلبول‌های قرمز شده و آنها را داسی‌شکل‌تر کرده، منجر به انسداد و کاهش جریان خون، درد و آسیب به اندام می‌شود. هموگلوبین جنینی (HbF) از شکل‌گیری این پلیمرها در هموگلوبین داسی‌شکل درون گلبول قرمز پیشگیری می‌کند. داروی هیدروکسی‌اوره برای افزایش HbF استفاده شده و می‌تواند تاثیرات این بیماری را کاهش دهد.
این مطالعه، به‌روز شده یک مرور کاکرین است که پیش از این منتشر شد.
تاریخ جست‌وجو
شواهد تا 17 فوریه 2022 به‌روز است.
ویژگی‌های مطالعه
نه مطالعه تصادفی‌سازی شده (1104 بزرگسال و کودک مبتلا به SCD (HbSS؛ HbSC یا HbSβºthal)) را وارد کردیم. مطالعات از شش تا 30 ماه به طول انجامیدند.
نتایج کلیدی و کیفیت شواهد
در پنج مطالعه، 784 بزرگسال و کودک مبتلا به SCD به صورت تصادفی انتخاب شدند تا هیدروکسی‌اوره یا دارونما (placebo) دریافت کنند. در دو مطالعه، 254 کودک مبتلا به SCD، که در معرض خطر بالای ابتلا به سکته مغزی اولیه یا ثانویه نیز قرار داشتند، به صورت تصادفی انتخاب شدند تا با هیدروکسی‌اوره و فلبوتومی (phlebotomy) (جمع‌آوری خون) یا ترانسفیوژن خون و شلاسیون (chelation) (استفاده از عواملی برای حذف آهن اضافی از بدن) درمان شوند. این هفت مطالعه فقط افراد مبتلا به ژنوتیپ‌های HbSS یا HbSβºthal را به کار گرفتند، بنابراین نتایج آنها به افرادی با ژنوتیپ HbSC قابل تعمیم نیست.
شواهدی با کیفیت متوسط از این هفت مطالعه به دست آمد که هیدروکسی‌اوره در مقایسه با درمان مقایسه‌کننده ممکن است تعداد دفعات بحران‌های درد را کاهش دهد، HbF را افزایش داده و تعداد نوتروفیل‌ها (گلبول‌های سفید خون) را کاهش دهد. تفاوتی میان افراد درمان‌شده با هیدروکسی‌اوره یا دیگر درمان‌ها از نظر کیفیت زندگی، مرگ‌ومیر حین انجام مطالعات، و عوارض جانبی (از جمله عوارض جانبی جدی یا تهدید کننده حیات) دیده نشد. با این حال، اطلاعات کمتری در مورد این پیامدها در مطالعات وجود دارد، بنابراین سطح کیفیت این شواهد پائین است.
دو مطالعه بیش‌تر در این مرور وارد شدند. در یک مطالعه، 22 کودک مبتلا به SCD، که در معرض خطر بالای سکته مغزی نیز قرار داشتند، به صورت تصادفی برای دریافت هیدروکسی‌اوره یا عدم-درمان (فقط مشاهده) انتخاب شده و در یک مطالعه 44 بزرگسال و کودک به صورت تصادفی انتخاب شدند تا درمان‌هایی را با یا بدون افزودن هیدروکسی‌اوره دریافت کنند. در هر دو مطالعه مطمئن نیستیم که تجویز هیدروکسی‌اوره در مقایسه با درمان مقایسه‌کننده منجر به افزایش HbF شد یا خیر. در طول کارآزمایی هیچ موردی از مرگ‌ومیر رخ نداد. تفاوتی بین افراد دریافت‌کننده هیدروکسی‌اوره یا درمان‌های دیگر از نظر بحران‌های درد و عوارض جانبی (از جمله عوارض جانبی جدی یا تهدیدکننده حیات) وجود نداشت و این مطالعات کیفیت زندگی را اندازه‌گیری نکردند. با توجه به حجم نمونه بسیار اندک مطالعات، سطح کیفیت شواهد آنها بسیار پائین است و فقط حدود 20% از تعداد افراد مورد نظر را به کار گرفتند، و نتایج برای همه افراد مبتلا به SCD (ژنوتیپ‌های مختلف) قابل تعمیم نیست.
نتیجه‌گیری‌ها
شواهد نشان می‌دهد که هیدروکسی‌اوره در کوتاه-مدت ممکن است در کاهش فراوانی اپیزودهای دردناک و افزایش سطوح هموگلوبین جنینی در خون افراد مبتلا به SCD موثر باشد. هیدروکسی‌اوره هم‌چنین احتمالا در پیشگیری از بروز سکته مغزی اولیه برای افرادی که در معرض خطر بالای آن قرار دارند، موثر است و به نظر نمی‌رسد با افزایشی در عوارض جانبی (از جمله عوارض جانبی جدی و تهدیدکننده حیات) همراه باشد.
در حال حاضر شواهد زیادی وجود ندارد مبنی بر اینکه هیدروکسی‌اوره طی یک دوره طولانی-مدت مفید است یا خیر، بهترین دوز مصرفی آن چیست، یا اینکه درمان باعث بروز عوارض جانبی طولانی-مدت یا عوارض جانبی جدی می‌شود یا خیر. برای پاسخ به این سوالات، انجام مطالعات بیش‌تری لازم است.
شواهدی وجود دارد که نشان می‌دهد هیدروکسی‌اوره با حفظ سرعت‌های داپلر ترانسکرانیال (doppler transcranial)، ممکن است در کاهش فراوانی اپیزودهای درد و دیگر عوارض حاد در بزرگسالان و کودکان مبتلا به کم‌خونی سلول داسی‌شکل با ژنوتیپ‌های HbSS یا HbSβºthal و در پیشگیری از بروز عوارض نورولوژیکی تهدیدکننده حیات در افراد مبتلا به کم‌خونی سلول داسی‌شکل و در معرض خطر سکته مغزی اولیه، موثر باشد. با این حال، هنوز شواهد کافی در مورد مزایای طولانی-مدت هیدروکسی‌اوره، به ویژه در پیشگیری از بروز عوارض مزمن SCD، یا توصیه در مورد یک دوز استاندارد یا افزایش دوز تا حداکثر دوز قابل تحمل، وجود ندارد. هم‌چنین شواهد در مورد خطرات طولانی-مدت هیدروکسی‌اوره، از جمله تاثیرات آن بر باروری و تولید‌مثل، کافی نیست. شواهد در مورد تاثیرات هیدروکسی‌اوره بر افراد مبتلا به ژنوتیپ HbSC نیز محدود است. مطالعات آینده باید برای رفع این عدم-قطعیت‌ها طراحی شوند.
بیماری سلول داسی‌شکل (sickle cell disease; SCD) یکی از شایع‌ترین بیماری‌های ارثی در سراسر جهان است. این بیماری با موربیدیتی مادام‌العمر و کاهش امید به زندگی همراه است. هیدروکسی‌اوره (hydroxyurea) (هیدروکسی‌کاربامید (hydroxycarbamide))، که یک داروی خوراکی است، با افزایش هموگلوبین جنینی (foetal haemoglobin; HbF) باعث کاهش برخی از مشکلات بالینی SCD، به ویژه درد، می‌شود. این مطالعه، به‌روز شده یک مرور کاکرین است که پیش از این منتشر شد.
هدف از انجام این مرور، تعیین این موضوع بود که بر اساس یافته‌های مطالعات تصادفی‌سازی شده یا شبه-تصادفی‌سازی شده دریابیم استفاده از هیدروکسی‌اوره در افراد مبتلا به SCD الگوی بروز حوادث حاد را، از جمله درد تغییر می‌دهد؛ از اختلال عملکرد اندام پیشگیری می‌کند، یا بروز آن را به تاخیر می‌اندازد یا معکوس می‌کند؛ مورتالیتی و کیفیت زندگی را تغییر می‌دهد؛ یا با عوارض جانبی همراه است یا خیر.
علاوه بر این، ارزیابی کنیم که پاسخ به هیدروکسی‌اوره در SCD بر اساس نوع SCD، سن فرد، مدت زمان و دوز درمان، و شرایط مراقبت سلامت متفاوت است یا خیر.
پایگاه ثبت گروه فیبروز سیستیک و اختلالات ژنتیکی هموگلوبینوپاتی‌ها در کاکرین را جست‌وجو کردیم، که شامل منابع شناسایی شده از جست‌وجوهای جامع در بانک اطلاعاتی الکترونیکی و جست‌وجوهای دستی در مجلات مرتبط و کتاب‌های چکیده مقالات از مجموعه مقالات کنفرانس بود. هم‌چنین پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های آنلاین را جست‌وجو کردیم. تاریخ آخرین جست‌وجو 17 فوریه 2022 بود.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و شبه-تصادفی‌سازی و کنترل شده (RCTs و quasi-RCTs)، با طول دوره یک ماه یا بیش‌تر، که هیدروکسی‌اوره را با دارونما (placebo) یا درمان استاندارد در افراد مبتلا به SCD مقایسه کردند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم مطالعات را برای ورود ارزیابی کرده، خطر سوگیری (bias) را بررسی کرده، داده‌ها را استخراج کرده و کیفیت شواهد را با استفاده از رویکرد درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی کردند.
نه RCT را وارد کردیم که 1104 بزرگسال و کودک مبتلا به SCD (ژنوتیپ‌های هموگلوبین SS یا HbSS، هموگلوبین SC یا HbSC یا هموگلوبین Sβºتالاسمی (HbSβºthal)) را وارد کردند. مطالعات از شش تا 30 ماه به طول انجامیدند.
کیفیت شواهد برای دو مقایسه نخست در سطح متوسط تا پائین قضاوت شد، زیرا مطالعاتی که در این مقایسه‌ها شرکت داشتند عمدتا بزرگ و با روش انجام خوب بودند (و در معرض خطر پائین سوگیری)؛ با این حال، شواهد برای برخی از پیامدها مانند کیفیت زندگی، مرگ‌ومیر حین انجام مطالعات و عوارض جانبی، محدود و غیر-دقیق بوده، و نتایج فقط برای افراد مبتلا به ژنوتیپ‌های HbSS و HbSβºthal قابل استفاده هستند. به دلیل تعداد محدود شرکت‌کنندگان، فقدان قدرت آماری (هر دو مطالعه با ورود حدود 20% از حجم نمونه مورد نظر خود، زودتر از موعد خاتمه یافتند) و عدم قابلیت کاربرد نتایج برای همه گروه‌های سنی و ژنوتیپ‌ها، سطح کیفیت شواهد برای دو مقایسه سوم و چهارم بسیار پائین قضاوت شد.
هیدروکسی‌اوره در برابر دارونما
پنج مطالعه (784 بزرگسال و کودک مبتلا به HbSS یا HbSβºthal) هیدروکسی‌اوره را با دارونما مقایسه کردند؛ چهار مطالعه فقط افراد مبتلا به بیماری شدید و یک مطالعه نیز افراد مبتلا به تمام شدت‌های بیماری را به کار گرفتند. هیدروکسی‌اوره احتمالا تغییر درد (با استفاده از معیارهایی مانند فراوانی بحران درد، مدت زمان، شدت، بستری شدن در بیمارستان و استفاده از اوپیوئید) و بیماری‌های تهدید کننده حیات را بهبود می‌بخشد، اما هیچ تفاوتی را در نرخ مرگ‌ومیر پیدا نکردیم (10 مورد مرگ‌ومیر در طول مطالعات رخ داد، اما تفاوتی میان گروه‌های درمانی دیده نشد) (همه شواهد با کیفیت متوسط). هیدروکسی‌اوره ممکن است معیارهای HbF (شواهد با کیفیت پائین) را بهبود بخشد و احتمالا تعداد نوتروفیل‌ها را کاهش می‌دهد (شواهد با کیفیت متوسط). تفاوت‌های هم‌سو و سازگار از نظر کیفیت زندگی و عوارض جانبی (از جمله حوادث جدی یا تهدید کننده حیات) وجود نداشت. وقوع سندرم حاد قفسه سینه و نیاز به ترانسفیوژن خون در گروه‌های هیدروکسی‌اوره کمتر گزارش شد.
هیدروکسی‌اوره و فلبوتومی در مقابل ترانسفیوژن و درمان شلات‌کننده آهن
دو مطالعه (254 کودک مبتلا به HbSS یا HbSβºthal هم‌چنین با خطر سکته مغزی اولیه یا ثانویه) در این مقایسه مشارکت داشتند. هیچ تفاوت هم‌سو و سازگاری از نظر تغییر درد، مرگ‌ومیر یا عوارض جانبی (شواهد با کیفیت پائین) یا بیماری تهدیدکننده حیات (شواهد با کیفیت متوسط) دیده نشد. مصرف هیدروکسی‌اوره همراه با فلبوتومی احتمالا HbF را افزایش داده و تعداد نوتروفیل‌ها را کاهش می‌دهد (شواهد با کیفیت متوسط)، اما موارد بیش‌تری از وقوع سندرم حاد قفسه سینه و عفونت گزارش شد. گزارشی در مورد کیفیت زندگی به دست نیامد. در مطالعه پیشگیری اولیه، هیچ موردی از سکته مغزی در هر دو گروه درمان رخ نداد، اما در مطالعه پیشگیری ثانویه، وقوع هفت مورد سکته مغزی در گروه هیدروکسی‌اوره و فلبوتومی گزارش شد (هیچ مورد در گروه ترانسفیوژن و درمان شلات‌کننده آهن (chelation) نبود) و مطالعه، زودهنگام خاتمه یافت.
هیدروکسی‌اوره در برابر تحت نظر قرار دادن بیمار
یک مطالعه (22 کودک با HbSS یا HbSβºthal و با خطر بالای سکته مغزی) مصرف هیدروکسی‌اوره را با تحت نظر قرار دادن بیمار مقایسه کرد. تغییر بقا و کیفیت زندگی گزارش نشدند. هیچ تفاوتی در بیماری‌های تهدیدکننده حیات، مرگ‌ومیر (هیچ موردی در هیچ یک از گروه‌ها گزارش نشد) یا عوارض جانبی (شواهد با کیفیت بسیار پائین) وجود نداشت. ما مطمئن نیستیم که هیدروکسی‌اوره HbF را بهبود بخشیده یا تعداد نوتروفیل‌ها را کاهش می‌دهد یا خیر (شواهد با کیفیت بسیار پائین).
رژیم‌های درمانی با و بدون هیدروکسی‌اوره
یک مطالعه (44 بزرگسال و کودک با HbSC) رژیم‌های درمانی را با و بدون هیدروکسی‌اوره مقایسه کرد. تغییر درد، بیماری تهدیدکننده حیات و کیفیت زندگی گزارش نشدند. هیچ تفاوتی در نرخ مرگ‌ومیر (هیچ موردی در هیچ یک از دو گروه رخ نداد)، عوارض جانبی یا سطوح نوتروفیل (شواهد با کیفیت بسیار پائین) مشاهده نشد. ما مطمئن نیستیم که هیدروکسی‌اوره HbF را بهبود می‌بخشد (شواهد با کیفیت بسیار پائین).
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.