پیام‌های کلیدی
• متوتروکسات (methotrexate) (دارویی برای متوقف کردن یا کُند کردن آرتریت التهابی) در مقایسه با دارونما (placebo) (قرص ساختگی)، ممکن است منجر به بهبود نشانه‌ها در تعداد بیشتری از کودکان و افراد جوان در طول شش ماه شود، اما تاثیری اندک یا عدم تاثیر بر درد، به‌زیستی (well-being)، خطر تاثیرات ناخواسته جدی یا تعداد افرادی دارد که به دلیل بروز تاثیرات ناخواسته، مصرف درمان را متوقف می‌کنند.
• مصرف متوتروکسات همراه با استروئیدهای داخل مفصلی (تجویز به درون مفصل) در مقایسه با عدم مصرف متوتروکسات ممکن است مزایا و آسیب‌های مشابهی را در کودکان و افراد جوان مبتلا به آرتریت تک مفصلی (oligoarticular) (نوعی آرتریت که کمتر از پنج مفصل را درگیر می‌کند) در 12 ماه ایجاد کند، و موجب تاثیری اندک تا عدم تاثیر بر بهبودی یا موارد خروج از مطالعه به دلیل تاثیرات ناخواسته شود.
• متوتروکسات در مقایسه با لفلونوماید (leflunomide) (یک داروی جایگزین ضدالتهابی آرتریت) ممکن است موجب مزایا و آسیب‌های مشابهی در کودکان و افراد جوان در طول چهار ماه شود، همچنین تاثیری اندک تا عدم تاثیر بر بهبودی نشانه‌ها، عملکرد، به‌زیستی (well-being)، خطر تاثیرات ناخواسته جدی یا موارد خروج از مطالعه به دلیل تاثیرات ناخواسته داشته باشد.
آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان چیست؟
آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان (juvenile idiopathic arthritis) شایع‌ترین بیماری روماتیسمی در دوران کودکی است که در آن سیستم ایمنی بدن که به‌طور طبیعی با عفونت مبارزه می‌کند، به پوشش داخلی مفاصل حمله کرده و موجب تورم، سفتی و درد در آنها می‌شود.
آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان چگونه درمان می‌شود؟
آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان با گروهی از داروها به نام داروهای ضدروماتیسمی تعدیل‌کننده بیماری (disease-modifying antirheumatic drugs; DMARDs) درمان می‌شود که می‌توانند به پیشگیری از آسیب به مفاصل و تسکین درد و سفتی آنها کمک کنند. متوتروکسات شایع‌ترین داروی مورد استفاده از گروه DMARDها است. دیگر درمان‌ها شامل داروهای ضدالتهابی غیراستروئیدی و استروئیدها هستند.
ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
ما خواستیم بدانیم که متوتروکسات برای بهبودی در نشانه‌ها (مفاصل حساس و متورم)، درد، عملکرد و به‌زیستی بهتر از عدم درمان، دارونما (placebo) (قرص ساختگی)، یا DMARDهای جایگزین است یا خیر. همچنین خواستیم بدانیم که متوتروکسات دارای تاثیر ناخواسته جدی است، یا اینکه افراد احتمال دارد استفاده از متوتروکسات را به دلیل تاثیرات ناخواسته آن متوقف کنند یا خیر.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
در جست‌وجوی مطالعاتی بودیم که متوتروکسات را در مقایسه با دارونما یا DMARDهای جایگزین در کودکان و افراد جوان مبتلا به آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان بررسی کردند.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
این یک نسخه به‌روز شده از مرور کاکرین است که نخستین‌بار در سال 2001 منتشر شد. تعداد پنج کارآزمایی را با مجموع 575 شرکت‌کننده وارد کردیم. سه کارآزمایی متوتروکسات را با دارونما مقایسه کردند، یک کارآزمایی متوتروکسات را به همراه استروئید درمانی داخل مفصلی (تزریق به درون مفصل) با استروئید درمانی داخل مفصلی به تنهایی مقایسه کرد، یک کارآزمایی نیز متوتروکسات را با یک DMARD جایگزین (لفلونوماید) مقایسه کرد. این مطالعات در استرالیا، اتریش، کانادا، دانمارک، فنلاند، فرانسه، آلمان، هند، ایتالیا، هلند، نیوزلند، اتحاد جماهیر شوروی سابق، اسپانیا، سوئیس، بریتانیا و ایالات متحده آمریکا انجام شدند.
متوتروکسات در مقایسه با دارونما
متوتروکسات در مقایسه با دارونما ممکن است احتمال بهبودی نشانه‌ها را افزایش دهد، اما می‌تواند تا شش ماه تاثیری اندک یا عدم تاثیر بر درد یا به‌زیستی بیمار داشته باشد. این مطالعات، بهبودی در نشانه‌ها (تعداد مفاصل حساس یا متورم و دیگر پیامدها مانند درد و ناتوانی) را با استفاده از یک شاخص ترکیبی اندازه‌گیری کردند. در طول شش ماه، 40% از شرکت‌کنندگانی که از متوتروکسات استفاده کردند و 24% از شرکت‌کنندگانی که از دارونما استفاده کردند، بهبودی نشانه‌ها را گزارش کردند. در طول شش ماه، 49% از شرکت‌کنندگانی که از متوتروکسات استفاده کردند و 40% از شرکت‌کنندگانی که از دارونما استفاده کردند، موفقیت درمان را گزارش کردند. مطالعات مذکور، درد را در مقیاس 0 تا 100 امتیازی اندازه‌گیری کردند (0 به معنای بدون درد بود). طی شش ماه، درد گزارش‌شده در گروه متوتروکسات 12.6 امتیاز کمتر و در گروه دارونما 11.5 امتیاز کمتر بود.
ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت میان متوتروکسات و دارونما از نظر خطر حوادث ناخواسته جدی یا نرخ قطع درمان به دلیل حوادث ناخواسته تا شش ماه وجود داشته باشد. حوادث ناخواسته جدی شامل مصرف بیش از حد غیرعمدی در گروه متوتروکسات و درد شدید شکم در گروه دارونما بودند. کمتر از 1% از کودکان و افراد جوان دریافت‌کننده متوتروکسات در مقایسه با 1.4% از افرادی که دارونما دریافت کردند، دچار یک رویداد ناخواسته جدی شدند. خروج از مطالعه به دلیل رویدادهای ناخواسته در گروه دارونما رخ نداد، شش مورد خروج از مطالعه به دلیل عوارض جانبی در گروه متوتروکسات وجود داشت.
هیچ مطالعه‌ای عملکرد یا تعداد شرکت‌کنندگان مبتلا به بیماری غیرفعال از نظر بالینی را اندازه‌گیری نکرد.
مقایسه‌های دیگر
مطالعات واحد نشان می‌دهند که متوتروکسات ممکن است هنگام استفاده همراه با تزریق گلوکوکورتیکوئید داخل مفصلی یا در مقایسه با لفلونوماید، مزیت بیشتری نداشته باشد.
محدودیت‌های شواهد چه هستند؟
با توجه به دوزهای ساب‌اپتیمال، نرخ پائین رویدادها و کم بودن تعداد شرکت‌کنندگان کارآزمایی‌ها، اطمینان ما نسبت به شواهد اندک است، این امر ممکن است منجر به دست کم گرفتن تاثیر درمانی متوتروکسات شود. به دلیل تعداد بسیار کم رویدادها، از خطر بروز رویدادهای ناخواسته جدی و رویدادهای ناخواسته‌ای که منجر به قطع درمان می‌شوند، نامطمئن هستیم.
روش‌های مختلف تجویز متوتروکسات (برای مثال قرص، تزریق) یا دوزهای مختلف متوتروکسات را با هم مقایسه نکردیم.
این شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
شواهد تا 1 فوریه 2023 به‌روز است.
متوتروکسات خوراکی (5 میلی‌گرم/متر 2 /هفته تا 15 میلی‌گرم/متر 2 /هفته) در مقایسه با دارونما ممکن است تعداد کودکان و افراد جوانی را که به درمان پاسخ می‌دهند، افزایش دهد اما ممکن است تاثیری اندک یا عدم تاثیر بر درد یا ارزیابی کلی شرکت‌کنندگان از به‌زیستی خود داشته باشد. متوتروکسات خوراکی به همراه تزریق IAGC در مقایسه با تزریق IAGC به تنهایی ممکن است تاثیری اندک یا عدم تاثیر بر احتمال بیماری غیرفعال پایدار از نظر بالینی در کودکان و افراد جوان مبتلا به JIA تک مفصلی داشته باشد. همچنین، متوتروکسات در مقایسه با لفلونوماید ممکن است تاثیری اندک یا عدم تاثیر بر پاسخ به درمان، عملکرد و ارزیابی کلی شرکت‌کنندگان از به‌زیستی داشته باشد. به نظر می‌رسد که عوارض جانبی جدی ناشی از متوتروکسات نادر باشند. به محض اینکه شواهد جدیدی برای کمک به دستورالعمل بالینی پویا در دسترس باشد، این مرور را به‌روز خواهیم کرد.
آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان (juvenile idiopathic arthritis; JIA) شایع‌ترین بیماری روماتیسمی در دوران کودکی است. متوتروکسات (methotrexate) دارای خواص تعدیل‌کننده سیستم ایمنی (immunomodulatory) است و شایع‌ترین داروی ضدروماتیسمی تعدیل‌کننده بیماری (disease-modifying antirheumatic drug; DMARD) به شمار می‌رود. این یک نسخه به‌روز شده از مرور کاکرین سال 2001 است، که از یک دستورالعمل بالینی پویا برای کودکان و افراد جوان مبتلا به JIA پشتیبانی می‌کند.
ارزیابی مزایا و آسیب‌های مصرف متوتروکسات در کودکان و افراد جوان مبتلا به آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان.
کار گروه دستورالعمل بالینی پویای گروه آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان (JIA) در استرالیا با جست‌وجو در CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase، و پایگاه‌های ثبت کارآزمایی، فهرستی را از تمام کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده (randomised controlled trials; RCTs) در مورد JIA ایجاد کرد. تاریخ آخرین جست‌وجو در بانک‌های اطلاعاتی آنلاین، 1 فوریه 2023 بود.
برای یافتن RCTهایی جست‌وجو کردیم که متوتروکسات را با دارونما (placebo)، عدم درمان، یا DMARD دیگر (با یا بدون درمان‌های همزمان) در کودکان و افراد جوان (تا 18 سال) مبتلا به JIA مقایسه کردند.
از روش‌های استاندارد کاکرین بهره بردیم. مقایسه اصلی، متوتروکسات در برابر دارونما بود. پیامدها عبارت بودند از پاسخ به درمان، بیماری غیرفعال پایدار از نظر بالینی، عملکرد، درد، ارزیابی کلی شرکت‌کنندگان از به‌زیستی (well-being) خود، عوارض جانبی جدی، و موارد خروج از مطالعه به دلیل عوارض جانبی. برای ارزیابی قطعیت شواهد مربوط به هر پیامد، از رویکرد درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) استفاده کردیم.
سه کارآزمایی جدید را در این نسخه به‌روز شده شناسایی کردیم، که تعداد کل RCTهای گنجانده‌شده را به پنج مورد رساند (575 شرکت‌کننده). سه کارآزمایی متوتروکسات خوراکی را در برابر دارونما، یک کارآزمایی متوتروکسات را به همراه درمان گلوکوکورتیکوئید داخل مفصلی (intra-articular glucocorticoid; IAGC) در برابر درمان IAGC به تنهایی، و یک کارآزمایی متوتروکسات را در برابر لفلونوماید (leflunomide) ارزیابی کردند. در چهار کارآزمایی، دوزهای متوتروکسات از 5 میلی‌گرم/متر مربع (mg/m 2 )/هفته تا 15 میلی‌گرم/متر 2 /هفته بود، و شرکت‌کنندگان گروه متوتروکسات در کارآزمایی باقی‌مانده، 0.5 میلی‌گرم/کیلوگرم/هفته از دارو را دریافت کردند. حجم نمونه کارآزمایی از 31 تا 226 شرکت‌کننده متغیر بود. میانگین سنی شرکت‌کنندگان بین چهار و 10 سال گزارش شد. اکثر شرکت‌کنندگان زن بودند و اغلب آنها مبتلا به JIA غیرسیستمیک بودند. مطالعه‌ای که درمان با متوتروکسات را به همراه IAGC در برابر درمان IAGC به تنهایی ارزیابی کرد، کودکان و افراد جوان مبتلا به زیرگروه تک مفصلی (oligoarticular) بیماری JIA را انتخاب کرد.
دو کارآزمایی کنترل‌شده با دارونما و کارآزمایی مربوط به مقایسه متوتروکسات در برابر لفلونوماید به اندازه کافی تصادفی‌سازی و کورسازی شده بودند و احتمالا مستعد سوگیری‌های (bias) مهم نبودند. یک کارآزمایی کنترل‌شده با دارونما ممکن است به دلیل عدم گزارش‌دهی کافی از روش‌های تصادفی‌سازی، مستعد سوگیری انتخاب (selection bias) باشد. کارآزمایی‌ای که اثربخشی افزودن متوتروکسات را به درمان IAGC بررسی کرد، مستعد سوگیری عملکرد (performance bias) و سوگیری تشخیص (detection bias) بود.
متوتروکسات در برابر دارونما
متوتروکسات در مقایسه با دارونما ممکن است تعداد کودکان و افراد جوانی را که تا شش ماه به پاسخ درمانی دست می‌یابند، افزایش دهد (تفاوت مطلق: 163 مورد بیشتر در هر 1000 نفر؛ خطر نسبی (RR): 1.67؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.21 تا 2.31؛ I 2 = 0%؛ 3 کارآزمایی، 328 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). با این حال، متوتروکسات در مقایسه با دارونما ممکن است تاثیری اندک یا عدم تاثیر بر درد، که در مقیاس افزایشی 0 تا 100 اندازه‌گیری شد (تفاوت میانگین (MD): 1.10- امتیاز؛ 95% CI؛ 9.09- تا 6.88؛ 1 کارآزمایی، 114 شرکت‌کننده)، بهبود ارزیابی کلی شرکت‌کننده از به‌زیستی (تفاوت مطلق: 92 مورد بیشتر در هر 1000 نفر؛ RR: 1.23؛ 95% CI؛ 0.88 تا 1.72؛ 1 کارآزمایی، 176 شرکت‌کننده)، وقوع عوارض جانبی جدی (تفاوت مطلق: 5 مورد کمتر در هر 1000 نفر؛ RR: 0.63؛ 95% CI؛ 0.04 تا 8.97؛ 3 کارآزمایی، 328 شرکت‌کننده) و موارد خروج از مطالعه به دلیل عوارض جانبی (RR: 3.46؛ 95% CI؛ 0.60 تا 19.79؛ 3 کارآزمایی، 328 شرکت‌کننده) تا شش ماه داشته باشد. ما نتوانستیم تفاوت مطلق را برای موارد خروج از مطالعه به دلیل عوارض جانبی تخمین بزنیم زیرا در گروه دارونما هیچ شرکت‌کننده‌ای از مطالعه خارج نشد. همه پیامدها طی شش ماه پس از تصادفی‌سازی گزارش شدند. قطعیت شواهد را برای تمام پیامدها به دلیل مستقیم نبودن (indirectness) (دوز ساب‌اپتیمال متوتروکسات و معیارهای پیامد متنوع) و عدم دقت (imprecision) (نرخ پائین شرکت‌کننده و تعداد رویدادها) به سطح پائین کاهش دادیم. هیچ کارآزمایی‌ای عملکرد یا تعداد شرکت‌کنندگان مبتلا به بیماری غیرفعال پایدار از نظر بالینی را گزارش نکرد. عوارض جانبی جدی شامل اختلالات کبدی، درد شکمی، و مصرف بیش از حد غیرعمدی دارو بود.
درمان با متوتروکسات به همراه کورتیکواستروئید داخل مفصلی در برابر درمان کورتیکواستروئید داخل مفصلی به تنهایی
درمان با متوتروکسات به همراه IAGC در مقایسه با درمان IAGC به تنهایی ممکن است تاثیری اندک یا عدم تاثیر بر احتمال بیماری غیرفعال پایدار از نظر بالینی یا نرخ موارد خروج از مطالعه به دلیل عوارض جانبی تا 12 ماه در کودکان و افراد جوان مبتلا به زیرگروه JIA تک مفصلی داشته باشد (شواهد با قطعیت پائین). ما نتوانستیم تفاوت مطلق را برای موارد خروج از مطالعه به دلیل عوارض جانبی محاسبه کنیم زیرا در گروه کنترل هیچ شرکت‌کننده‌ای از مطالعه خارج نشد. ما مطمئن نیستیم که تفاوتی میان مداخلات از نظر خطر وقوع عوارض جانبی شدید وجود داشته باشد، زیرا هیچ موردی گزارش نشد. این مطالعه پاسخ به درمان، عملکرد، درد یا ارزیابی کلی شرکت‌کنندگان را از به‌زیستی گزارش نکرد.
متوتروکسات در برابر یک داروی ضدروماتیسمی جایگزین تعدیل‌کننده بیماری
متوتروکسات در مقایسه با لفلونوماید ممکن است تاثیری اندک یا عدم تاثیر بر احتمال پاسخ به درمان یا عملکرد، ارزیابی کلی شرکت‌کنندگان از به‌زیستی، خطر عوارض جانبی جدی و نرخ موارد خروج از مطالعه به دلیل عوارض جانبی تا چهار ماه داشته باشد. سطح قطعیت شواهد را برای همه پیامدها به دلیل عدم دقت به پائین کاهش دادیم. این مطالعه درد یا بیماری غیرفعال پایدار از نظر بالینی را گزارش نکرد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.