سوال مطالعه مروری
آیا شواهد جدیدی برای مزیت کورتیکواستروئیدها به جهت طولانی کردن راه رفتن، و بهبود توانایی‌های عملکردی و قدرت عضلانی در دیستروفی عضلانی دوشن (Duchenne muscular dystrophy; DMD)، به ویژه در طولانی-مدت (بیش از دو سال) وجود دارد؟ آیا کورتیکواستروئیدها یا رژیم‌های مختلف آنها، با عوارض جانبی مشابه، به یک اندازه موثر هستند؟
پیشینه
DMD یک بیماری غیر-قابل درمان است که منحصرا در پسر بچه‌ها دیده شده و از کودکی شروع می‌شود. از بین رفتن عضلات و ناتوانی در راه رفتن باعث می‌شود که بیمار به ویلچر وابسته شده و باعث مرگ‌ومیر فرد شود. کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) نشان داده‌اند که کورتیکواستروئیدها عملکرد و قدرت عضلانی را تا شش ماه و قدرت را تا دو سال بهبود می‌بخشند (شواهد در مورد عملکرد در دو سال، محدود است). داده‌های حاصل از انواع مطالعات دیگر نشان می‌دهد که کورتیکواستروئیدها در بسیاری از بیماران در مدت پنج سال، عملکرد بهتری را حاصل می‌کند. به طور کلی، اطلاعات مشخصی در مورد مزیت طولانی-مدت وجود ندارد، و باید در برابر عوارض جانبی طولانی-مدت سنجیده شود. هم‌چنین، مشخص نیست که کورتیکواستروئیدهای مختلف از نظر عوارض با هم متفاوت هستند یا خیر. در نسخه‌های اولیه این مرور، شواهد کافی برای مشخص کردن اینکه رژیم متناوب به اندازه رژیم روزانه موثر است یا خیر و یا اینکه عوارض‌جانبی کمتری ایجاد می‌کند، پیدا نشد.
ویژگی‌های مطالعه
12 مطالعه در مورد درمان با کورتیکواستروئید در DMD پیدا کردیم و شامل 667 پسر تصادفی‌سازی شده بود؛ دو مطالعه دیگر در حال انجام است. در 12 مطالعه تکمیل شده، درمان‌ها به صورت زیر بود: کورتیکواستروئید در برابر درمان غیر-فعال (دارونما (placebo)) (در نه کارآزمایی)؛ پردنیزون (prednisone) روزانه در برابر آخر هفته (در یک کارآزمایی)؛ دفلازاکورت (deflazacort) در برابر پردنیزون (در سه کارآزمایی). برخی از مطالعات بیش از یک مقایسه داشتند؛ برخی از آنها نتایج را کامل ارائه یا گزارش ندادند که باعث شد نتوانیم اطلاعات را تجزیه‌وتحلیل کنیم.
نتایج کلیدی و کیفیت شواهد
یک کارآزمایی (یک مطالعه دو ساله که دفلازاکورت را با دارونما مقایسه کرده بود) تاثیرات کورتیکواستروئیدها را بر توانایی ادامه به راه رفتن بررسی کرد، اما اطلاعات آن برای تجزیه‌وتحلیل مناسب نبود. اکثر مطالعات توانایی ادامه به راه رفتن را گزارش نکرده‌اند.
در دوز معمولی 0.75 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز، کورتیکواستروئیدها عملکرد و قدرت عضلانی را در مدت شش ماه در مقایسه با دارونما بهبود بخشیدند. این نتایج مبتنی بر داده‌های ترکیبی از چهار کارآزمایی است (به اندازه 152 شرکت‌کننده) و شواهد با کیفیت متوسطی را ارائه می‌دهد. بهبودی‌ها در تست‌های زمان‌دار (مثل راه رفتن یا دویدن با محاسبه زمان، مدت سرپا ایستادن، بالا رفتن از پله)، توانایی بلند کردن وزنه، گرید عملکرد پا، و یک معیار قدرت عضلانی لازم برای تنفس مشاهده شد. شواهد حاصل از کارآزمایی‌های تکی نشان داد که 0.75 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز پردنیزون اثر بیشتری روی اکثر تست‌های عملکردی و قدرتی نسبت به 0.3 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز پردنیزون دارد و شواهد کمتری در مورد مزیت بیشتر دوز 1.5 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز وجود دارد. تغییرات ظاهری و رشد مو در دوز 0.75 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز بیشتر از دوز 0.3 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز بود.
یک RCT؛ (n = 66) کیفیت زندگی، عملکرد و قدرت بهتری را با دوز 0.75 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز پردنیزون در مدت 12 ماه گزارش داد. RCT دو ساله، با 28 شرکت‌کننده، نشان داد که دفلازاکورت در مقایسه با دارونما قدرت عضلانی را تثبیت می‌کند. این مطالعه مزیتی در تست‌های زمان‌دار در دو سال نشان نداد؛ اما، این نتایج غیر-دقیق‌اند و خطر سوگیری (bias) بالایی دارند، و کمتر از نیمی از شرکت‌کنندگان اصلی در مطالعه بررسی شده‌اند.
یک کارآزمایی نشان داد که تغییرات عملکرد و قدرت عضلانی در رژیم‌های پردنیزون روزانه و آخر هفته‌ای در مدت 12 ماه مشابه هستند (شواهد با کیفیت پائین تا متوسط).
دو RCT کوچک، پردنیزون روزانه با دوز 0.75 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز را با دفلازاکورت روزانه با دوز 0.9 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز مقایسه کرد، اما روش‌های کارآزمایی، اجازه مقایسه عملکرد و قدرت عضلانی را نداد.
نسخه‌های قبلی این مرور نشان داد که عوارض جانبی مثل اضافه وزن، رفتارهای غیر-طبیعی، تغییرات ظاهری، و رشد موی زائد با کورتیکواستروئیدها نسبت به دارونما شایع‌تر است. در این مرور، کیفیت شواهد را برای رفتار غیر-طبیعی و اضافه وزن بررسی کردیم که در سطح متوسط بود. مطالعه جدیدتر در مورد مقایسه پردنیزون روزانه در برابر پردنیزون آخر هفته‌ای نشان داد که هر دو گروه، مبتلا به اضافه وزن می‌شوند. شاخص توده بدنی (BMI؛ معیاری از وزن نسبت به قد) تفاوت واضحی را بین این دو رژیم مختلف نشان نداد (شواهد با کیفیت پائین). گروه آخر هفته‌ای افزایش بیشتری را در قد داشت. بر اساس شواهد با کیفیت بسیار پائین از دو مطالعه، به نظر می‌آید که دفلازاکورت نسبت به پردنیزون افزایش وزن کمتری را در یک سال ایجاد می‌کند، و هیچ تفاوت مهمی در فراوانی تغییر رفتار به وجود نمی‌آورد. داده‌ها برای بررسی خطر شکستگی یا کاتاراکت کافی نیست.
شواهد تا فوریه 2016 به‌روز است.
شواهد با کیفیت متوسط حاصل از RCTها نشان می‌دهد که درمان کورتیکواستروئیدی در DMD، عملکرد و قدرت عضلانی را در کوتاه-مدت (دوازده ماه) بهبود بخشیده و آنها را تا دو سال تقویت می‌کند. بر اساس شواهد موجود برای پیامدهای عملکرد و قدرت، نسبتا به تخمین اثرگذاری برای اثربخشی 0.75 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز پردنیزون یا دوز بالاتر اطمینان داریم. به جز کارآزمایی‌های غیر-تصادفی‌سازی شده، هیچ شواهد دیگری برای تعیین تاثیر کورتیکواستروئیدها در طولانی-مدت بر راه رفتن وجود ندارد. در کوتاه-مدت، عوارض جانبی کورتیکواستروئیدها نسبت به دارونما بسیار بیشتر بود، اما این عوارض از لحاظ بالینی شدید نبودند. بر اساس شواهد با کیفیت پائین تا متوسط حاصل از یک کارآزمایی، رژیم آخر هفته‌ای پردنیزون به اندازه رژیم روزانه آن در کوتاه-مدت (12 ماه) موثر است و از لحاظ BMI هیچ تفاوتی بین دو گروه وجود ندارد (شواهد با کیفیت پائین). شواهد با کیفیت بسیار پائین نشان می‌دهد که دفلازاکورت باعث افزایش وزن کمتری نسبت به پردنیزون بعد از یک سال درمان می‌شود. ما نمی‌توانیم مزایا و آسیب‌های طولانی-مدت درمان با کورتیکواستروئید یا رژیم‌های متناوب را در RCTهای منتشرشده ارزیابی کنیم. مطالعات غیر-تصادفی‌سازی شده از نتیجه‌گیری‌های مربوط به مزایای عملکردی حمایت می‌کنند، اما هم‌چنین عوارض جانبی بالینی مهم ناشی از درمان طولانی-مدت و تفاوت احتمالی اثربخشی در رژیم‌های روزانه و فقط آخر هفته را در طولانی-مدت شناسایی می‌کنند. این مزایا و عوارض جانبی بر کار بالینی و پژوهشی تاثیر گذار هستند.
دیستروفی عضلانی دوشن (Duchenne muscular dystrophy; DMD) شایع‌ترین آتروفی عضلانی کودکان است. این بیماری غیر-قابل درمان که وراثت وابسته به جنس مغلوب دارد، با از بین رفتن عضله و ناتوانی راه رفتن مشخص شده و باعث می‌شود بیمار در سن 13 سالگی به ویلچر وابسته شود. طولانی‌تر شدن مدت راه رفتن بیمار بزرگ‌ترین کمک درمانی است. شواهد حاصل از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) نشان می‌دهد که کورتیکواستروئیدها به طور چشم‌گیری عملکرد و قدرت عضلانی را در پسران مبتلا به DMD در کوتاه-مدت (شش ماه)، و قدرت عضلانی را در دو سال (داده‌های دو ساله در مورد عملکرد بسیار نادر است) بهبود می‌دهند. کورتیکواستروئیدها، که در حال حاضر بخشی از توصیه‌های درمانی DMD است، به طور گسترده‌ای استفاده می‌شود، ولی به سوال‌های مربوط به توانایی طولانی کردن راه رفتن، زمان شروع درمان، تعادل طولانی-مدت مزیت در برابر ضررها، و انتخاب کورتیکواستروئید یا رژیم هنوز پاسخ داده نشده است.
حیطه این مرور به‌روز شده را برای دربرگرفتن مقایسه‌های کورتیکواستروئیدها و رژیم‌های دوزبندی گسترش دادیم.
بررسی تاثیرات کورتیکواستروئیدها بر طولانی کردن توانایی راه رفتن، قدرت عضلانی، توانایی عملکردی، و کیفیت زندگی در DMD؛ هدف دیگر پاسخ به این سوال است که مزیت این درمان در طولانی-مدت چقدر است (بیش از دو سال)؛ و نیز بررسی عوارض جانبی؛ و مقایسه اثربخشی و عوارض جانبی رژیم‌های مختلف کورتیکوستروئید.
در 16 فوریه 2016، پایگاه ثبت تخصصی گروه عصبی‌عضلانی در کاکرین (Cochrane Neuromuscular Specialised Register)؛ CENTRAL؛ MEDLINE؛ EMBASE؛ CINAHL Plus و LILACS را جست‌وجو کردیم. با نویسندگان مطالعات منتشرشده و دیگر متخصصان مکاتبه کردیم. فهرست کارآزمایی‌های گردآوری شده را بررسی کرده، چکیده‌های ژورنال‌ها را به صورت دستی جست‌وجو کردیم و نیز پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌ها هم جست‌وجو شد.
RCTها و شبه-RCTهایی را که در آنها کورتیکواستروئیدها را (مثل پردنیزون (prednisone)، پردنیزولون (prednisolone)، و دفلازاکورت (deflazacort)) به مدت حداقل سه ماه به بیماران مبتلا به DMD قطعی داده بودند، در نظر گرفتیم. برای این مطالعه، مقایسه‌های رژیم‌ها و کورتیکواستروئیدهای مختلف، و کورتیکواستروئیدها در برابر دارونما را در نظر گرفتیم.
نویسندگان این مرور از روش‌شناسی استاندارد کاکرین پیروی کردند.
12 مطالعه (با 667) و دو مطالعه جدید در حال انجام را برای ورود به مرور پیدا کردیم. در این نسخه به‌روز شده، شش RCT جدید وارد شد و مطالعات کوهورت غیر-تصادفی‌سازی شده مهم نیز منتشر شدند. برخی از مطالعات مهم هم‌چنان منتشر نشده‌اند و همه مطالعات منتشرشده داده‌های کامل مربوط به پیامد را ارائه نمی‌دهند.
معیار پیامد اولیه: یک RCT دفلازاکورت دو ساله (n = 28)، طولانی کردن راه رفتن را به عنوان یک معیار پیامد استفاده کرد، اما داده‌های آن برای نتیجه‌گیری‌ها کافی نبود.
معیارهای پیامد ثانویه: متاآنالیزها نشان دادند کورتیکواستروئیدها (0.75 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز پردنیزولون یا پردنیزون) عملکرد و قدرت عضلانی را در برابر دارونما (placebo) در شش ماه بهبود می‌بخشند (شواهد با کیفیت متوسط از چهار RCT). شواهد حاصل از کارآزمایی‌های واحد نشان داد که برای بیشتر معیار عملکرد و قدرت، 0.75 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز بهتر از 0.3 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز پردنیزولون یا پردنیزون است، و نیز شواهد کمی از اینکه مزیت 1.5 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز بیشتر است، وجود دارد. بهبودی‌ها به صورت زمان لازم برای بلند شدن از زمین (زمان Gower)، زمان راه رفتن، زمان بالا رفتن از چهار پله، توانایی بلند کردن وزنه، گرید عملکرد پا، و ظرفیت حیاتی اجباری بود. یک RCT جدید (n = 66) گزارش کرد که در 12 ماه با 0.75 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز پردنیزون، قدرت، عملکرد و کیفیت زندگی بهتر می‌شود. یک RCT؛ (n = 28) نشان داد که دفلازاکورت قدرت عضلانی را در برابر دارونما در دو سال تثبیت می‌کند، اما نتایج تست زمان عملکرد به دلیل غیر-دقیق بودن زیاد قابل نتیجه‌گیری نبود.
یک RCT دوسو-کور (n = 64)، با خطر پائین سوگیری (bias)، پردنیزون روزانه (0.75 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز) را با پردنیزونی که فقط آخر هفته‌ها داده می‌شد (5 میلی‌گرم/کیلوگرم/آخر هفته) مقایسه کرد و هیچ تفاوتی در عملکرد و قدرت عضلانی کلی در 12 ماه پیدا نکرد (شواهد با کیفیت متوسط تا پائین). دو RCT کوچک (n = 52) دوز 0.75 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز پردنیزون را با 0.9 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز دفلازاکورت به صورت روزانه مقایسه کرد، اما روش‌های این مطالعه توانایی ما را برای مقایسه عملکرد و قدرت عضلانی محدود کرد.
عوارض جانبی: قبلا نیز نشان داده شده بود که وزن‌گیری اضافی، اختلالات رفتاری، ظاهر کوشینگوئید (cushingoid appearance)، و رشد موی زائد با کورتیکواستروئید نسبت به دارونما بیشتر است، کیفیت شواهد را (برای تغییرات رفتاری و وزن‌گیری) متوسط در نظر گرفتیم. ظاهر کوشینگوئید و رشد مو با دوز 0.75 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز پردنیزون نسبت به دوز 0.3 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز بیشتر بود. در مقایسه پردنیزون روزانه در برابر آخر هفته‌ای آن، هر دو گروه اضافه وزن داشتند، اما در شاخص توده بدنی (body mass index; BMI) یا تغییرات رفتاری تفاوت واضحی وجود نداشت (شواهد با کیفیت پائین برای هر دو پیامد، یک مطالعه)؛ گروه آخر هفته‌ای افزایش خطی بیشتری در وزن داشت. شواهد با کیفیت بسیار پائین، کاهش وزن کمتری را با دفلازاکورت نسبت به پردنیزون در 12 ماه نشان داد، و هیچ تفاوتی در اختلالات رفتاری وجود نداشت. در هیچ مقایسه‌ای، داده‌های لازم برای بررسی خطر شکستگی‌ها یا کاتاراکت وجود نداشت.
مطالعات غیر-تصادفی‌سازی شده، از شواهد RTC برای نشان دادن مزیت عملکردی کورتیکواستروئیدها پشتیبانی می‌کنند. این مطالعات مزایای طولانی-مدت را تا 66 ماه اثبات کردند. عوارض جانبی با وجود قابل کنترل بودن، شایع بودند. بر اساس یک مطالعه مقایسه‌ای طولی بزرگ درباره کورتیکواستروئید روزانه یا متناوب (10 روز با دارو و 10 روز بدون دارو) به مدت یک دوره متوسط چهار ساله، یک رژیم روزانه، راه رفتن را طولانی می‌کند و امتیازهای عملکردی را در سن هفت سالگی بهبود می‌بخشد، اما در این رژیم فراوانی عوارض جانبی نسبت به رژیم متناوب بیشتر است.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.