کودکان زیر 3 سال مبتلا به عفونت HIV، بدون درمان آنتی‌رتروویرال (antiretroviral therapy; ART) در معرض خطر بالای مرگ قرار دارند. با این حال، درمان در این گروه سنی به دلیل وجود سطوح بالای ویروس در خون و گزینه‌های محدود دارویی، چالش‌برانگیز است. نتایج حاصل از این مرور سیستماتیک نشان می‌دهند که ART بلافاصله پس از تولد به تاخیر در درمان ارجحیت دارد، زیرا احتمال مرگ یا بیمار شدن نوزادان کمتر است. آغاز رژیم درمانی خط اول با لوپیناویر/ریتوناویر (lopinavir/ritonavir) به جای نویراپین (nevirapine) ترجیح داده می‌شود، زیرا احتمال توقف درمان در نوزادان و کودکان خردسال، صرف‌نظر از اینکه قبلا در معرض نویراپین قرار داشتند یا خیر، در آنها کمتر است. با این حال، لوپیناویر/ریتوناویر گران‌تر از نویراپین است. همچنین، در حال حاضر این دارو فقط به صورت مایع و به شکل نامطلوبی عرضه می‌شود که تلخ مزه بوده و نیاز به نگهداری در یخچال دارد، این امر، اجرای این راه‌حل را در تمام نقاط جهان چالش‌برانگیز می‌کند. با وجود انتظار برای تایید فرمولاسیون‌های بهتر، پس از اینکه سطح ویروس HIV به حد غیرقابل شناسایی رسید، تغییر از لوپیناویر/ریتوناویر به نویراپین امکان‌پذیر است. با این حال، بر اساس شواهد موجود کنونی، انجام تست بار ویروسی برای شناسایی کودکانی که می‌توانند با خیال راحت و به شکلی بی‌خطر لوپیناویر/ریتوناویر را با نویراپین جایگزین کنند، لازم است. تست‌های تعیین بار ویروسی گران بوده و در اکثر کشورهای جنوب صحرای آفریقا در دسترس نیستند. یک رویکرد درمانی جایگزین، ارائه ترکیب دارویی قوی‌تر (چهار داروی مختلف با هم) هنگام شروع درمان است، سپس پس از مدت کوتاهی به سه دارو کاهش یابد. با این حال، به نظر نمی‌رسید که این استراتژی مزایای طولانی‌مدت داشته باشد. اجرای استراتژی «وقفه درمان»، که در آن نوزادان ART را بلافاصله پس از تولد شروع کرده، اما پس از 1 تا 2 سال دارو را قطع می‌کنند، دشوار است. کودکانی که ART را متوقف می‌کنند، باید خیلی سریع آن را مجددا راه‌اندازی کنند تا از بیمار شدن آنها پیشگیری شود، و پایش قطع درمان کودک در شرایطی با نبود منابع، چالش‌برانگیز است.
شروع ART در کودکان بدون نشانه زیر 1 سال، موجب کاهش موربیدیتی و مورتالیتی می‌شود، اما مشخص نیست که شروع ART در کودکان بدون نشانه که در سنین میان 1 و 3 سال مبتلا به عفونت HIV تشخیص داده شده‌اند، مزایای بالینی دارد یا خیر.
شواهد موجود نشان می‌دهد که رژیم خط اول مبتنی بر LPV/r، بدون توجه به وضعیت مواجهه با PMTCT، موثرتر از رژیم مبتنی بر NVP است. تعیین فرمولاسیون‌های جدید LPV/r برای اجرای توصیه‌های جدید WHO به‌طور فوری مورد نیاز هستند. یک رویکرد جایگزین برای LPV/r طولانی‌مدت، جایگزینی LPV/r با NVP پس از دستیابی به سرکوب ویرولوژیکی است. این استراتژی در یک کارآزمایی انجام شده امیدوارکننده به نظر رسید، اما در غیاب تست روتین بار ویروسی، اجرای آن ممکن است دشوار باشد.
رویکرد القا-حفظ درمان با استفاده از 4 دارو، در مرحله القا منجر به مزایای ویرولوژیکی و ایمونولوژیکی کوتاه‌‌مدتی شد، اما در صورت نبود مزایای پایدار، به عنوان یک استراتژی درمانی روتین توصیه نمی‌شود. قطع درمان پس از شروع زودهنگام ART در دوران نوزادی، برای کودکانی که به دلیل شرایط بالینی و ایمونولوژیکی ضعیف در زمان شروع درمان ART، دچار نقص ایمنی (immunocompromised) شدید هستند، به دلیل کوتاه بودن دوره قطع دارو، چالش‌برانگیز بود و بنابراین در برنامه‌های درمانی ART که امکان پایش دقیق وجود ندارد، عملی نیست.
در صورت عدم وجود درمان آنتی‌رتروویرال (antiretroviral therapy; ART)، بیش از 50% از نوزادان مبتلا به HIV تا 2 سالگی به ایدز (AIDS) مبتلا شده و ممکن است فوت کنند. با این حال، آغاز ART در اوایل زندگی با چالش‌هایی همراه است، از جمله احتمال مقاومت دارویی در زمینه برنامه‌های پیشگیری از انتقال بیماری از مادر به کودک (prevention of mother-to-child transmission; PMTCT)، کمبود گزینه‌های دارویی، دوز نامطمئن برخی از داروها و سمّیت‌های طولانی‌مدت ناشی از داروها. تصمیمات کلیدی مدیریتی شامل موارد زیر است: زمان شروع ART، چه رژیم درمانی باید شروع شود، و اینکه آیا و چه زمانی داروها را باید جایگزین کرده یا درمان را قطع کرد. هدف این مرور، به‌روز کردن مرور قبلی، خلاصه کردن شواهد موجود در مورد این موضوع، و اطلاع‌رسانی درباره مدیریت ART در کودکان سنین کمتر از 3 سال مبتلا به HIV است.
ارزیابی 1) زمان شروع ART در کودکان خردسال (کمتر از 3 سال)؛ 2) انتخاب روش ART در ابتدای درمان، مقایسه رژیم‌های مبتنی بر درمان خط اول با مهارکننده ترانس‌کریپتاز معکوس غیرنوکلئوزیدی (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor; NNRTI) و مهارکننده‌های پروتئاز (protease inhibitor; PI)؛ و 3) برای انتخاب بهترین درمان آنتی‌رتروویرال در این جمعیت، باید از استراتژی‌های جایگزین استفاده شود یا خیر: القا (شروع با 4 دارو به جای 3 دارو) و به دنبال آن ART نگهدارنده، قطع درمان ART و جایگزینی داروهای PI با داروهای NNRTI پس از دستیابی به سرکوب ویرولوژیکی (antiretroviral) با رژیم مبتنی بر PI.
روش‌های جست‌وجو
برای یافتن مطالعات منتشرشده در پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه مرور HIV/AIDS در کاکرین، کتابخانه کاکرین، Pubmed؛ EMBASE و CENTRAL، به جست‌وجو پرداختیم. چکیده‌هایی از خلاصه مقالات کنفرانس‌های مرتبط را غربالگری کرده و برای یافتن کارآزمایی‌های منتشرنشده و در حال انجام در پایگاه‌های ثبت کارآزمایی بالینی (ClinicalTrials.gov و پلتفرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت)، به جست‌وجو پرداختیم.
RCTهایی را شناسایی کردیم که کودکان زیر 3 سال مبتلا به HIV را در دوران پری‌ناتال، بدون اعمال محدودیت در محیط و شرایط، وارد کردند. کارآزمایی‌هایی را کنار گذاشتیم که شامل کودکان کمتر از 3 سال نبودند، پیامدهای طبقه‌بندی‌شده‌ای را برای کودکان کمتر از 3 سال ارائه نداده یا زمان شروع ART، انتخاب رژیم دارویی یا استراتژی تغییر/وقفه درمان را ارزیابی نکردند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم معیارهای انتخاب مطالعه را اعمال کرده، کیفیت مطالعه را ارزیابی کرده، و داده‌ها را استخراج کردند. تاثیرات مداخله با استفاده از نسبت خطر (HR) برای پیامدهای زمان-تا-رویداد (time-to-event)، نسبت خطر (relative risk) برای پیامدهای دو حالتی (dichotomous outcome) و تفاوت میانگین وزن‌دهی‌شده (weighted mean difference) برای پیامدهای پیوسته (continuous outcome) ارزیابی شدند.
جست‌وجوی انجام‌شده در بانک‌های اطلاعاتی در مجموع 735 مطالعه مجزا را شناسایی کرد، که قبلا مرور نشده بودند، و 731 مورد از آنها حذف شده و 4 مطالعه جدید در مرور گنجانده شوند. چهار مطالعه دیگر در خلاصه مقالات کنفرانس‌ها شناسایی شدند، و در مجموع 8 مطالعه به موارد زیر پرداختند: زمان شروع درمان (n = 2)، نوع درمانی که شروع شد (n = 3)، اینکه لوپیناویر/ریتوناویر (lopinavir/ritonavir; LPV/r) با نویراپین (nevirapine; NVP) جایگزین شود یا خیر (n = 1)، باید از یک استراتژی القا-حفظ ART استفاده شود یا خیر (n = 1) و درمان را باید قطع کرد یا خیر (n = 1).
در یک کارآزمایی با قدرت کافی برای پرداختن به این سوال، شروع درمان در نوزادان بدون نشانه با وضعیت ایمونولوژیکی خوب، با 75% کاهش (HR = 0.25؛ 95%CI؛ 0.12، 0.51؛ p = 0.0002) در مورتالیتی یا پیشرفت بیماری همراه بود. در یک کارآزمایی پایلوت کوچکتر، تفاوت قابل توجهی در میانه (median) تعداد سلول‌های CD4 میان گروه‌های درمان زودهنگام و دیرهنگام در مدت 12 ماه پس از ART وجود نداشت.
صرف‌نظر از مواجهه قبلی با نویراپین برای PMTCT، خطر شکست درمان در مدت 24 هفته، در کودکانی که ART را با یک رژیم مبتنی بر NVP شروع کردند، 1.79 برابر (95% CI؛ 1.33، 2.41) بیشتر از کودکانی بود که با رژیم مبتنی بر LPV/r درمان شدند (p = 0.0001)، و هیچ تفاوت بارزی در تاثیر مشاهده‌شده برای کودکان کوچکتر یا بزرگتر از 1 سال وجود نداشت. خطر شکست ویرولوژیکی در هفته 24 به‌طور کلی در کودکانی که ART را با یک رژیم مبتنی بر NVP شروع کردند، 1.84 برابر (95% CI؛ 1.29، 2.63) بیشتر از کودکانی بود که با رژیم مبتنی بر LPV/r درمان شدند (p = 0.0008)، و تفاوت زیادی در زمان سپری‌شده تا شکست ویرولوژیکی (یا مرگ‌ومیر) میان رژیم‌های مبتنی بر NVP و LPV/r، هنگامی که ART در سال اول زندگی شروع شد، وجود داشت.
نوزادانی که رژیم LPV/r را شروع کرده و به سرکوب ویروسی پایدار رسیدند و LPV/r را با NVP پس از میانه 9 ماه استفاده از LPV/r جایگزین کردند، در مقایسه با نوزادانی که LPV/r را شروع کرده و آن را ادامه دادند، کمتر احتمال داشت دچار شکست ویرولوژیکی شوند (این عارضه به صورت حداقل یک بار ویروسی (viral load; VL) بیشتر از 50 کپی/میلی‌لیتر تعریف شد) (HR = 0.62؛ 95%CI؛ 0.41، 0.92؛ p = 0.02). با این حال، خطر شکست تایید شده در VL بالاتر (> 1000 کپی/میلی‌لیتر) در کودکانی که به NVP روی آوردند بیشتر از کودکانی بود که با LPV/r ادامه دادند (HR = 10.19؛ 95% CI؛ 2.36، 43.94؛ p = 0.002).
افزایش قابل توجهی در تعداد CD4 در کودکانی که تحت رویکرد القا-حفظ ART با یک رژیم مبتنی بر NNRTI با 4 دارو به مدت 36 هفته، و به دنبال آن ART با 3 دارو قرار گرفتند، نسبت به کودکانی که ART استاندارد مبتنی بر NNRTI را با 3 دارو در هفته 36 دریافت کردند، مشاهده شد (تفاوت میانگین (MD): 1.70؛ [95% CI؛ 0.61، 2.79]؛ p = 0.002) و پاسخ آنها به بار ویروسی به‌طور قابل توجهی در هفته 24 بهتر بود (OR: 1.99؛ [95% CI؛ 1.09، 3.62]؛ p = 0.02). با این حال، مزایای ایمونولوژیکی و ویرولوژیکی درمان، کوتاه‌‌مدت بود.
یک کارآزمایی درباره قطع درمان که به مقایسه کودکانی که ART پیوسته (continuous) را از دوران نوزادی شروع کردند، با کودکانی که ART را قطع کردند، پرداخت، زودتر از موعد خاتمه یافت زیرا طول مدت قطع درمان در اکثر نوزادان کمتر از 3 ماه بود. رشد و وقوع عوارض جانبی جدی در کودکانی که درمان را قطع کردند، مشابه کودکانی بود که در بازوی درمان پیوسته قرار داشتند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.