اسهال مرتبط با آنتی‌بیوتیک چیست؟
اسهال مرتبط با آنتی‌بیوتیک (antibiotic-associated diarrhea; AAD)، هنگامی رخ می‌دهد که آنتی‌بیوتیک با برهم زدن تعادل طبیعی باکتری «خوب» و «بد» در دستگاه گوارش، باکتری‌های مضر را به میزان چند برابر تعداد طبیعی آنها افزایش می‌دهند. نشانه‌های AAD، شامل حرکات مکرر آبکی روده و دردهای کرامپی شکم است.
پروبیوتیک‌ها چه هستند؟
پروبیوتیک‌ها (probiotics) در مکمل‌های غذایی یا ماست‌ها یافت می‌شوند و حاوی باکتری‌های بالقوه سودمند یا مخمرها هستند. آنها ممکن است تعادل طبیعی باکتری‌های موجود در روده را بازگردانند.
پژوهشگران چه چیزی را بررسی کردند؟
پژوهشگران، این موضوع را مرور کردند که پروبیوتیک‌ها باعث پیشگیری از AAD در کودکان تحت درمان با آنتی‌بیوتیک می‌شوند یا خیر و این که پروبیوتیک‌ها باعث آسیب می‌شوند (عوارض جانبی) یا خیر. محققان منابع علمی پزشکی را به‌طور گسترده‌ای تا 28 می 2018 جست‌وجو کردند.
پژوهشگران چه چیزی پیدا کردند؟
سی‌وسه مطالعه مرور شدند و بهترین شواهد موجود را فراهم کردند. در این مطالعات تعداد 6352 کودک (3 روز تا 17 سال) بررسی شدند که برای پیشگیری از AAD، هم‌زمان با آنتی‌بیوتیک، پروبیوتیک دریافت می‌کردند. شرکت‌کنندگان، پروبیوتیک‌ها (Lactobacilli spp؛ Bifidobacterium spp؛ Streptococcus sppیا Saccharomyces boulardii را به‌تنهایی یا ترکیبی)، دارونما (placebo) (قرص‌هایی که پروبیوتیک ندارند)، یا درمان‌های دیگری را برای پیشگیری از AAD (یعنی دیوسمکتیت (diosmectite) یا شیر خشک نوزاد) یا عدم درمان دریافت کردند. مطالعات کوتاه‌مدت بودند و در مدت زمان 5 روز تا 12 هفته، انجام شدند. تجزیه‌و‌تحلیل‌ها نشان داد که پروبیوتیک‌ها برای پیشگیری از AAD موثر هستند. بروز AAD، در گروه پروبیوتیک 8% (259/3232) در مقایسه با 19% (598/3120) در گروه کنترل که نشان از یک کاهش متوسط را می‌دهد (11% کم‌تر دچار اسهال می‌شوند). برای هر 9 کودک درمان شده، پروبیوتیک‌ها از یک مورد اسهال پیشگیری می‌کنند. علاوه بر این، شواهد پیشنهاد می‌کنند که دوز بالاتر پروبیوتیک‌ها (≤ 5 میلیارد CFUs در روز) بروز AAD را کاهش می‌دهند. هشت درصد (162/2029) از شرکت‌کنندگان در گروه دوز بالای پروبیوتیک‌ها در مقایسه با 23% (462/2009) در گروه کنترل AAD داشتند، که نشان از کاهش متوسط تا بالا دارد (15% کم‌تر دچار اسهال می‌شوند). پروبیوتیک عموما به خوبی تحمل شده و عوارض جانبی جزئی (مثلا، راش، تهوع، گاز، نفخ شکم، باد شکم، یبوست) اندکی رخ دادند. شواهد پیشنهاد می‌کنند که پروبیوتیک‌ها برای کاهش متوسط در طول دوره اسهال (اغلب یک روز) اثربخش هستند. میان پروبیوتیک‌های مختلف بررسی شده، Lactobacillus rhamnosus یا Saccharomyces boulardii با دوز 5 تا 40 میلیارد واحد تشکیل کولونی در روز، برای پیشگیری از AAD در کودکان تحت درمان با آنتی‌بیوتیک‌ها، بیش‌ترین منفعت را دارند. برای نتیجه‌گیری در مورد اثربخشی و ایمنی «سایر» عوامل پروبیوتیک برای پیشگیری از AAD، زود است. اگرچه هیچ عوارض جانبی جدی مرتبط با استفاده از پروبیوتیک‌ها میان کودکان سالم از جهات دیگر که در مطالعات شرکت کرده بودند، مشاهده نشد، عوارض جانبی جدی که در مطالعات مشاهده‌ای گزارش شده، در این مرور وارد نشد، از جمله کودکان به شدت ضعیف یا دارای نقص ایمنی با عوامل زمینه‌ساز خطر از جمله استفاده از کاتتر ورید مرکزی (یک لوله قابل‌انعطاف که برای دادن داروها استفاده می‌شود) و اختلالات مرتبط با جابه‌جایی باکتریایی یا قارچی (عبور باکتری از روده به مناطق دیگری از بدن).
شواهد کلی پیشنهاد می‌کنند که تاثیر پیشگیرانه متوسطی از پروبیوتیک‌ها برای پیشگیری از AAD وجود دارد (NNTB: 9؛ 95% CI؛ 7 تا 13). با استفاده از پنج معیار برای ارزیابی اعتبار تجزیهوتحلیل زیرگروه روی دوز پروبیوتیک، نتایج نشان می‌دهند که تاثیر زیرگروه براساس دوز بالای پروبیوتیک‌ها (≤ 5 میلیارد CFUs در روز) معتبر است. بر اساس دوز بالای پروبیوتیک‌ها، NNTB برای پیشگیری از بروز یک مورد اسهال، 6 (95% CI؛ 5 تا 9) است. قطعیت کلی شواهد برای نقطه پایانی اولیه، بروز AAD، بر اساس دوز بالای پروبیوتیک‌ها، متوسط بود، زیرا مسائل کم-اهمیت خطر سوگیری و ناهمگونی مرتبط با گوناگونی پروبیوتیک‌های استفاده شده وجود داشت. شواهد هم‌چنین پیشنهاد می‌کنند که پروبیوتیک‌ها احتمالا به‌طور متوسط طول مدت دوره اسهال را کاهش می‌دهند، کاهشی تا تقریبا یک روز. منفعت حاصل از دوز بالای پروبیوتیک‌ها (مثلا:Lactobacillus rhamnosus؛ Saccharomyces boulardii) نیاز دارند که در کارآزمایی‌های بزرگ تصادفی‌سازی شده چند-مرکزی و با طراحی خوب تایید شوند. در حال حاضر زود است که در مورد اثربخشی و ایمنی دیگر عوامل پروبیوتیک به عنوان درمان کمکی برای آنتی‌بیوتیک‌ها در کودکان نتیجه‌گیری کنیم. میزان حوادث جانبی بسیار پائین بوده و هیچ حادثه جانبی به پروبیوتیک‌ها نسبت داده نشد. اگرچه هیچ حادثه جانبی جدی بین کودکان بستری و سرپایی مشاهده نشد، از جمله مطالعات کوچک که در بخش مراقبت‌های ویژه و در واحد نوزادان انجام شدند، مطالعات مشاهده‌ای که در این مرور وارد نشده‌اند، حوادث جانبی جدی را در کودکان به شدت بیمار یا دارای نقص ایمنی با عوامل خطر زمینه‌ای از جمله استفاده از کاتتر ورید مرکزی و اختلالات مرتبط با جابه‌جایی باکتریایی/قارچی، گزارش کرده‌اند.
آنتی‌بیوتیک‌ها، تعادل میکروبی روده را تغییر می‌دهند که معمولا منجر به اسهال ناشی از آنتی‌بیوتیک (antibiotic-associated diarrhea; AAD) می‌شود. پروبیوتیک‌ها ممکن است از طریق فراهم آوردن مانع روده‌ای، بازگرداندن میکروفلور روده‌ای و دیگر مکانیزم‌های بالقوه عملکردی، از AAD پیشگیری کنند.
اهداف اولیه ارزیابی اثربخشی و ایمنی پروبیوتیک‌ها (با هر نوع گونه یا دوز مشخص شده) برای پیشگیری از AAD در کودکان بودند.
جست‌وجو در بانک‌های اطلاعاتی MEDLINE؛ Embase؛ CENTRAL؛ CINAHL و Web of Science (از زمان آغاز به کار تا 28 می 2018) همراه با پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌ها از جمله ISRCTN و Clinicaltrials.gov انجام شد. هم‌چنین بانک اطلاعاتی NICE Evidence Services و فهرست منابع مقالات مرتبط را جست‌وجو کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده موازی که در آنها پروبیوتیک‌ها با دارونما (placebo)، پروفیلاکسی جایگزین فعال یا عدم درمان، در کودکانی (0 تا 18 سال) که آنتی‌بیوتیک دریافت کرده بودند، مقایسه شده و مقیاس بروز اسهال ثانویه به مصرف آنتی‌بیوتیک‌ها برای ورود در نظر گرفته شدند.
انتخاب مطالعه، استخراج داده‌ها و ارزیابی خطر سوگیری (bias)، توسط دو نویسنده به‌طور مستقل از هم انجام شد. داده‌های دو-حالتی (بروز AAD، حوادث جانبی) با استفاده از خطر نسبی (RR) تجمعی یا تفاوت خطر (RD) و داده‌های پیوسته (میانگین طول‌مدت اسهال) با استفاده از تفاوت میانگین (MD)، همراه با 95% فاصله اطمینان (95% CI) متناظر، با یکدیگر ترکیب شدند. در جایی که مناسب بود، تعداد افراد مورد نیاز جهت درمان تا حصول یک پیامد مثبت بیشتر (number needed to treat for an additional beneficial outcome; NNTB) را محاسبه کردیم. برای مطالعاتی که در مورد ویژگی‌های میکروبیوم با استفاده از پیامدهای ناهمگون گزارش دادند، نتایج را به صورت روایت‌گونه (narrative) شرح می‌دهیم. قطعیت شواهد با استفاده از سیستم درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) مورد ارزیابی قرار گرفت.
سی‌وسه مطالعه (شامل 6352 شرکت‌کننده) وارد شدند. پروبیوتیک‌های ارزیابی شده عبارت بودند از: گونه‌های باسیلوس (Bacillus spp)، کلوستریدوم بوتیریکوم (Clostridium butyricum)، گونه‌های لاکتوباسیل (Lactobacilli spp)، گونه‌های لاکتوکوکوس (Lactococcus spp)، لکونوستوک کرموریس (Leuconostoc cremoris)، گونه‌های ساکارومایسس (Saccharomyces spp)، یا استرپتوکوکوس (Streptococcus spp)، به‌تنهایی یا به صورت ترکیب شده. خطر سوگیری (bias) در 20 مطالعه بالا و در 13 مطالعه پائین تشخیص داده شد. نتایج موارد کامل (بیمارانی که مطالعات را کامل نکردند، در تجزیهوتحلیل وارد نشدند) حاصل از 33 کارآزمایی گزارش شده در مورد بروز اسهال، مزیت آشکار پروبیوتیک‌ها را در مقایسه با کنترل فعال، دارونما یا عدم درمان نشان می‌دهد.
پس از پیگیری 5 روز تا 12 هفته، بروز AAD در گروه پروبیوتیک 8% (259/3232) در مقایسه با 19% (598/3120) در گروه کنترل بود (RR: 0.45؛ 95% CI؛ 0.36 تا 0.56؛ I² = 57%؛ 6352 شرکت‌کننده؛ NNTB: 9؛ 95% CI؛ 7 تا 13؛ شواهد با قطعیت متوسط). نوزده مطالعه از 1% تا 46% افراد را در پیگیری از دست دادند. بعد از ایجاد فرضیات برای کسانی که از دست رفته بودند، سودمندی مشاهده شده با استفاده از تجزیهوتحلیل به قصد درمان (intention‐to‐treat; ITT) هم‌چنان دارای اهمیت آماری بود، به طوری که بروز AAD در گروه پروبیوتیک 12% (436/3551)، در مقایسه با 19% (664/3468) در گروه کنترل گزارش شد (7019 شرکت‌کننده؛ RR: 0.61؛ 95% CI؛ 0.49 تا 0.77؛ P < 0.00001؛ I² = 70%). یک مورد تجزیهوتحلیل زیرگروه از موارد موجود قبلی که برای کشف ناهمگونی استفاده شد، نشان داد که دوز بالا (≥ 5 میلیارد CFUs در روز) اثربخش‌تر از دوز پائین پروبیوتیک (< 5 میلیارد CFUs در روز) است، interaction P value = 0.01. برای مطالعات با دوز بالا، بروز AAD در گروه پروبیوتیک 8% (162/2029)، در مقایسه با 23% (462/2009) در گروه کنترل بود (4038 شرکت‌کننده؛ RR: 0.37؛ 95% CI؛ 0.30 تا 0.46؛ P = 0.06؛ شواهد با قطعیت متوسط). برای مطالعات با دوز پائین، بروز AAD در گروه پروبیوتیک 8% (97/1155)، در مقایسه با 13% (133/1059) در گروه کنترل بود (2214 شرکت‌کننده؛ RR: 0.68؛ 95% CI؛ 0.46 تا 1.01؛ P = 0.02). مجددا، فرضیات برای کسانی که در پیگیری از دست رفته بودند با استفاده از تجزیهوتحلیل قابل قبول ITT هم‌چنان دارای اهمیت آماری بود. برای مطالعات با دوز بالا، بروز AAD در گروه پروبیوتیک 13% (278/2218)، در مقایسه با 23% (503/2207) در گروه کنترل بود (4425 شرکت‌کننده؛ RR: 0.54؛ 95% CI؛ 0.42 تا 0.70؛ P < 0.00001؛ I² = 68%؛ شواهد با قطعیت متوسط).
هیچ یک از 24 مطالعه‌ای (4415 شرکت‌کننده) که حوادث جانبی را گزارش کردند، هیچ حادثه جانبی مرتبط با پروبیوتیک‌ها را گزارش ندادند. میزان حوادث جانبی پائین بودند. پس از 5 روز تا 4 هفته پیگیری، 4% (86/2229) از شرکت‌کنندگان گروه پروبیوتیک در مقایسه با 6% (121/2186) از گروه کنترل، دچار یک حادثه جانبی شدند (RD: 0.00؛ 95% CI؛ 0.01- تا 0.01؛ P < 0.00001؛ I² = 75%؛ شواهد با قطعیت متوسط). شایع‌ترین حوادث جانبی شامل راش، تهوع، گاز، نفخ، آروغ زدن و یبوست بودند.
پس از 10 روز تا 12 هفته پیگیری، هشت مطالعه داده‌های مربوط به پیامد ثانویه، میانگین طول دوره اسهال، را ثبت کردند؛ پروبیوتیک‌ها منجر به کاهش طول دوره اسهال تا تقریبا یک روز شد (MD: -0.91؛ 95% CI؛ 1.38- تا 0.44-؛ P < 0.00001؛ شواهد با قطعیت پائین). یک مطالعه ویژگی‌های میکروبیوم را گزارش کرد و تفاوتی را در تغییرات با پروبیوتیک‌های کنونی و استفاده از پروبیوتیک پیدا نکرد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.