پیشینه
لیشمانیوز جلدی (سالک) دنیای قدیم (Old World cutaneus leishmaniasis; OWCL) یک عفونت ناشی از انگل لیشمانیا است، که به وسیله نیش حشرات به انسان منتقل می‌شود. این یک بیماری جدی پوستی است که با طیف وسیعی از علائم، نشانه‌ها، و درجات شدید همراه است. ما می‌خواستیم شایستگی و ایمنی تمام درمان‌های موجود برای OWCL را ارزیابی کنیم.
سوال مطالعه مروری
شرکت‌کنندگان با پاسخ ایمنی سالم را که با روش‌های آزمایشگاهی مبتلا به OWCL تشخیص داده شدند، ارزیابی کردیم. درمان‌ها باید یا به تنهایی یا در ترکیب با درمان دیگری ارائه می‌شدند و در برابر عدم درمان، دارونما (placebo) (یک ماده غیر-فعال) به تنهایی، یا با درمان فعال دیگری مقایسه شوند. برخی از پیامدهای اصلی که مورد نظر ما بود عبارت بود از درصد زخم‌های درمان شده پس از پایان درمان، تعداد شرکت‌کنندگانی که پس از پایان درمان به طور کامل درمان شدند، سرعت بهبودی، عوارض جانبی درمان، و پاکسازی انگل‌ها (یعنی عفونت).
ویژگی‌های مطالعه
ما 89 کارآزمایی بالینی را مرور کردیم، که در مجموع، 10,583 فرد مبتلا به OWCL را وارد کردیم. شرکت‌کنندگان هر دو جنس و تمام سنین (میانگین 24.5 سال) را وارد کردیم؛ اکثر شرکت‌کنندگان بالای 18 سال داشتند. بیشتر مطالعات به صورت تک‌مرکزی در کشورهای مختلف، عمدتا در شرق دور یا خاورمیانه انجام شدند، و حداقل بین دو تا شش ماه طول کشیدند. درمان‌های مختلفی را در این مرور وارد کردیم مانند آنتی‌مونیال (antimonials)، ضد-قارچ‌ها (antifungals)، و آنتی‌بیوتیک‌ها، که به طور مستقیم روی پوست یا روی زخم به کار می‌روند، از طریق دهان، یا به صورت فیزیکی مصرف می‌شود (مانند لیزردرمانی، گرمادرمانی، و غیره). بیشتر مطالعات وارد شده OWCL ناشی از دو گونه انگل شناخته شده را به نام لیشمانیای ماژور (L. major) و لیشمانیای تروپیکا (L. tropica) ارزیابی کردند.
نتایج کلیدی
شواهد تا نوامبر 2016 به‌روز است.
دو مورد از مهم‌ترین درمان‌هایی که در این مرور مورد ارزیابی قرار گرفتند عبارت بود از، ایتراکونازول (itraconazole)، یک داروی ضد-قارچ که از طریق دهان مصرف می‌شود، و پارومومایسین (paromomycin)، یک آنتی‌بیوتیک که به صورت پماد استفاده می‌شود. کارآزمایی‌ها هر دو را با یک قرص دارونما یا کرم غیر-فعال (حامل) مقایسه کردند.
شرکت‌کنندگان 200 میلی‌گرم ایتراکونازول را به مدت شش تا هشت هفته یا پماد پارومومایسین در غلظت 15% و 10% اوره، دو بار در روز به مدت 14 روز دریافت کردند.
هنگامی که به طور میانگین 2.5 ماه پس از درمان بررسی شد، شرکت‌کنندگان بیشتری به طور کامل درمان شده و از انگل‌های عفونی ناشی از آن توسط ایتراکونازول نسبت به دارونما رهایی یافتند، اما عوارض جانبی بالایی نیز داشتند (درد خفیف معده، بیماری، و عملکرد غیر-طبیعی کبد، هم‌چنین سردرد و سرگیجه).
هنگامی که پماد پارومومایسین با دارونما مقایسه شد، هیچ تفاوتی در تعداد شرکت‌کنندگان کاملا درمان شده یا تعداد افراد پاک شده از انگل‌ها، هنگامی که به طور میانگین 2.5 ماه پس از درمان ارزیابی شدند، وجود نداشت، اما شرکت‌کنندگان در گروه درمان پارومومایسین بیشترین واکنش پوستی را داشتند (مانند تورم، تاول‌زدگی، درد، قرمزی، یا خارش).
با این حال، چون قطعیت شواهد مربوط به این پیامدها برای این مقایسه‌ها بسیار پائین بود، در مورد دقت این نتایج مطمئن نیستیم.
هیچ یک از مقایسه‌های درمانی کلیدی ما درصد زخم‌های درمان شده را پس از پایان درمان و سرعت بهبودی (یعنی زمان مورد نیاز تا درمان) مورد ارزیابی قرار نداد.
کیفیت شواهد
قطعیت کلی شواهد برای پیامدهای مختلف در دو مقایسه اصلی بسیار پائین بود. دلایل مهم این امر مطالعاتی بود که کورسازی نشده بودند، یا حجم نمونه کوچکی داشتند، و نتایج کمتر دقیقی را نشان دادند. برخی از شواهد فقط بر جوانان تمرکز داشتند، و نتایج بین هر مطالعه بسیار متفاوت بود.
برای پر کردن شکاف‌های پژوهشی زیر به مطالعات بیشتری نیاز داریم: 1- کارآزمایی‌های مربوط به OWCL ناشی از انواع دیگر عفونت مانند ال. اینفاتوم (L. infantum)، ال. اتیوپیکا (L. aethiopica)، یا ال. دونووانی (L. donovani)؛ 2- شامل زیر-گروه‌های خاصی از افراد مانند کودکان؛ 3- ارزیابی اثربخشی و ایمنی داروهای ضد-لیشمانیای مختلف در مقایسه با دارونما به شکل خود-درمانی لیشمانیوزها یا با درمان ضد-ویروسی مرسوم با اولویت انتخابی به شکل پیچیده (که به صورت بیش از چهار ضایعه بزرگ‌تر از 4 سانتیمتر، نزدیک به باز شدن یا مفاصل کوچک، که درمان قبلی شکست خورده بود، تعریف شده است)؛ و 4 - ارزیابی مناطق مانند بهبودی زخم و پیامدهای گزارش شده توسط بیمار، مانند کیفیت زندگی. علاوه بر این، مطالعات کمی مسائل مرتبط مانند مقاومت به دارو را ارزیابی کردند. برای بهبود کیفیت و استانداردسازی کارآزمایی‌های آینده به منظور ایجاد رویکرد مبتنی بر شواهد بهتر همکاری بین‌المللی مورد نیاز است.
شواهد با قطعیت بسیار پائین برای حمایت از اثربخشی ایتراکونازول و پماد پارومومایسین برای OWCL از لحاظ درمانی وجود داشت (یعنی درمان میکروبیولوژیک یا هیستوپاتولوژیک و درصد شرکت‌کنندگان درمان شده به طور کامل). هر دوی این مداخلات، که ماهیت آنها خفیف بود، نسبت به مقایسه‌ها عوارض جانبی بیشتری داشتند، اما با توجه به ایمنی آن به علت قطعیت بسیار پائین شواهد مربوط به این پیامد، ما نمی‌توانستیم در این زمینه نتیجه‌گیری کنیم.
پیامدهای کلیدی را در این دو مقایسه به دلیل خطر بالای سوگیری، ناهمگونی بین نتایج، و عدم-دقت کاهش درجه دادیم. نیاز به مطالعات بین‌المللی بزرگ، و خوب طراحی شده وجود دارد که تاثیرات طولانی‌مدت درمان‌های جاری را ارزیابی و نتیجه‌گیری قابل اطمینانی در مورد درمان‌ها فراهم کند. کارآزمایی‌های آینده باید انواع لیشمانیوز را مشخص کنند؛ کارآزمایی‌های مربوط به گونه‌های ناشی از لیشمانیای اینفانتوم (Leishmania infantum)، ال اتیوپیکا (L aethiopica)، و ال دوناوی (L donovani) وجود ندارد. پژوهش در مورد تاثیرات درمان بر زنان در سن باروری، کودکان، افراد دارای شرایط هماهنگ، و افرادی که ایمنی‌سازی شده‌اند نیز مفید خواهد بود.
ارزیابی کلی اثربخشی هر یک از درمان‌های متعدد به علت رژیم‌های درمان متغیر مورد بررسی قرار گرفته دشوار بود زیرا RCTها گونه‌های مختلف لیشمانیا را ارزیابی کردند و در مناطق مختلف جغرافیایی مورد مطالعه قرار دادند. برخی از پیامدهایی که ما دنبال آن هستیم اما نیافتیم درجه اختلال عملکردی و زیبایی‌شناختی، تغییر در توانایی تشخیص لیشمانیا، کیفیت زندگی، و ظهور مقاومت بود. فقط داده‌های محدودی در مورد پیشگیری از اسکار وجود داشت.
لیشمانیوز جلدی (cutaneous leishmaniasis)، که ناشی از عفونت انگلی است، یکی از جدی‌ترین بیماری‌های پوستی در بسیاری از کشورهای با سطح درآمد پائین و متوسط به شمار می‌رود. لیشمانیوز جلدی (سالک) دنیای قدیم (Old World cutaneous leishmaniasis; OWCL) توسط گونه‌های موجود در آفریقا، آسیا، خاورمیانه، مدیترانه، و هند به وجود آمده است. درمان‌های بسیار معمول به کار گرفته شده آنتی‌مونیال‌ها (antimonials) هستند، اما سایر داروها با موفقیت‌های متفاوتی مورد استفاده قرار گرفته‌اند. از آنجایی که OWCL تمایل به درمان خودبه‌خودی دارد، لازم است که استفاده از درمان‌های سیستمیک و موضعی تایید شوند. این یک نسخه به‌روز شده از مرور کاکرین است که اولین بار در سال 2008 منتشر شد.
ارزیابی تاثیرات مداخلات درمانی به شکل موضعی برای لیشمانیوز جلدی دنیای قدیم.
ما جست‌وجوهای خود از بانک‌های اطلاعاتی زیر را تا نوامبر 2016 به روز کردیم: پایگاه ثبت تخصصی گروه پوست در کاکرین، CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase، و LILACS. هم‌چنین پنج پایگاه ثبت کارآزمایی را جست‌وجو کردیم و فهرست منابع مطالعات وارد شده را برای یافتن منابع بیشتر برای کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) مرتبط کنترل کردیم. برای مدیران برنامه‌های ملی، هماهنگ کننده‌های کل، مدیران، پزشکان، کارشناسان منطقه‌ای WHO-EMRO در کشورهای اندمیک، شرکت‌های داروسازی، مراکز پزشکی مناطق استوایی، و نویسندگان مقالات مرتبط برای اطلاعات بیشتر در مورد کارآزمایی‌های مرتبط منتشر نشده و در حال انجام، مکاتبه کردیم. در سپتامبر 2015 با استفاده از MEDLINE یک جست‌وجوی جداگانه درباره عوارض جانبی مداخلات برای لیشمانیوز جلدی دنیای قدیم انجام دادیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده درباره تک‌درمانی یا درمان‌های ترکیبی در افراد با سیستم ایمنی سالم و مبتلا به OWCL که از طریق اسمیر، بافت‌شناسی، کشت، یا واکنش زنجیره‌ای پلیمراز تایید شده است. مقایسه کننده‌ها عبارت بودند از عدم درمان، دارونما (placebo)/حامل، و/یا یک ترکیب فعال دیگر.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم کارآزمایی‌ها را برای ورود و خطر سوگیری (bias) ارزیابی و داده‌ها را استخراج کردند. فقط زمانی داده‌ها را ترکیب کردیم که قادر به شناسایی حداقل دو مطالعه مربوط به بررسی درمان‌های مشابه که داده‌های قابل ترکیبی را گزارش کنند، بودیم. هم‌چنین داده‌های مربوط به عوارض جانبی به دست آمده را از جست‌وجوی متناظر رکورد کردیم.
89 مطالعه (که 40 مطالعه برای این نسخه به‌روز شده جدید بود) را با 10,583 فرد مبتلا به OWCL وارد کردیم. مطالعات وارد شده عمدتا در شرق دور یا خاورمیانه در بیمارستان‌های منطقه‌ای، کلینیک‌های مراقبت سلامت، و مراکز پژوهش‌های بیماری‌های پوستی انجام شدند. زنان 41.5% از شرکت‌کنندگان را تشکیل می‌دادند (محدوده: %23 تا 80%). میانگین کلی سن شرکت‌کنندگان 25 سال بود (محدوده 12 تا 56). بیشتر مطالعات حداقل بین دو تا شش ماه طول کشیدند، طولانی‌ترین زمان مطالعات دو سال بود، میانگین دوره مطالعات چهار ماه گزارش شد. بیشتر مطالعات در بسیاری از حوزه‌های سوگیری (bias) در معرض خطر نامشخص یا بالا قرار داشتند. فقدان کورسازی و سوگیری گزارش‌دهی تقریبا در 40% از مطالعات وجود داشت. دو کارآزمایی در تمام حوزه‌ها در معرض خطر پائین سوگیری قرار داشتند. کارآزمایی‌ها گونه‌های عفونی ضعیفی را گزارش کردند.
در اینجا نتایج دو مقایسه اصلی را ارائه می‌کنیم: ایتراکونازول (itraconazole) (200 میلی‌گرم به مدت شش تا هشت هفته) در برابر دارونما؛ و پماد پارومومایسین (paromomycin)؛ (15% به همراه 10% اوره، دو بار در روز به مدت 14 روز) در برابر حامل.
در مقایسه با ایتراکونازول خوراکی در برابر دارونما، در پیگیری 2.5 ماهه، 85/125 شرکت‌کننده از گروه ایتراکونازول در مقایسه با 54/119 در گروه دارونما به درمان کامل دست یافتند (RR: 3.70؛ 95% CI؛ 0.35 تا 38.99؛ 3 مطالعه؛ 244 شرکت‌کننده). در یک مطالعه، درمان میکروبیولوژیک یا هیستوپاتولوژیک ضایعات پوستی تنها در گروه ایتراکونازول پس از میانگین پیگیری 2.5 ماه اتفاق افتاد (RR: 17.00؛ 95% CI؛ 0.47 تا 612.21؛ 20 شرکت‌کننده). با این وجود، هرچند که تجزیه‌و‌تحلیل‌ها برای این پیامد به نفع ایتراکونازول خوراکی بود، به دلیل شواهد با قطعیت بسیار پائین، نمی‌توانیم به این نتایج اطمینان داشته باشیم. بیشتر عوارض جانبی شامل درد خفیف شکم و تهوع (RR: 2.36؛ 95% CI؛ 0.74 تا 7.47؛ 3 مطالعه؛ 204 شرکت‌کننده) و عملکرد غیر-طبیعی خفیف کبد (RR: 3.08؛ 95% CI؛ 0.53 تا 17.98؛ 3 مطالعه؛ 84 شرکت‌کننده) در گروه ایتراکونازول (و هم‌چنین گزارش‌های مربوط به سردرد و سرگیجه)، در مقایسه با گروه دارونما اتفاق افتاد، اما بازهم قطعیت شواهد را بسیار پائین رتبه‌بندی کردیم بنابراین به نتایج اطمینان نداریم.
در مقایسه پارومومایسین با حامل، از نظر تعداد شرکت‌کنندگانی که به طور کامل درمان شدند (RR: 1.00؛ 95% CI؛ 0.86 تا 1.17؛ 383 شرکت‌کننده، 2 مطالعه) و درمان میکروبیولوژیک یا هیستوپاتولوژیک ضایعات پوستی پس از میانگین دوره پیگیری 2.5 ماهه تفاوتی وجود نداشت (RR: 1.03؛ CI؛ 0.88 تا 1.20؛ 383 شرکت‌کننده، 2 مطالعه)، اما در گروه پارومومایسین واکنش‌های پوستی/موضعی بیشتری وجود داشت (مثل التهاب، تاول زدن، درد، قرمزی، یا خارش) (RR: 1.42؛ 95% CI؛ 0.67 تا 3.01؛ 4 مطالعه؛ 713 شرکت‌کننده). برای تمام این پیامدها، قطعیت شواهد بسیار پائین بود، به این معنی که ما در مورد این نتایج مطمئن نیستیم.
نویسندگان کارآزمایی درصد ضایعات اتفاق افتاده را پس از پایان درمان یا سرعت بهبودی برای هیچ یک از این مقایسه‌های کلیدی گزارش نکردند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.