هدف این مطالعه مروری چیست؟
هدف از این مرور کاکرین مقایسه درمان با عوامل ضد-فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (anti-vascular endothelial growth factor; anti-VEGF) برای دژنراسیون ماکولار وابسته به سن نئوواسکولار ( neovascular age-related macular degeneration; wet AMD) بود. این مرور روی دو سوال تمرکز می‌کند: (1) این‌که استفاده از عوامل آنتی-VEGF نسبت به عدم استفاده از آنها بهتر است یا خیر، و (2) کدام یک از عوامل آنتی-VEGF بهترین عملکرد را دارد.
پیام‌های کلیدی
عوامل آنتی-VEGF بهتر از عدم استفاده از عوامل آنتی-VEGF یا انواع دیگری از درمان برای بیماران مبتلا به AMD مرطوب بودند. در مقایسه میان عوامل آنتی-VEGF، پژوهشگران دریافتند که رانیبیزوماب (ranibizumab) و بواسیزوماب (bevacizumab) از نظر پیامدهای مرتبط با بینایی و تعداد حوادث جانبی میان شرکت‌کنندگان پیگیری شده برای حداقل یک سال، مشابه بودند. از آن‌جایی که بواسیزوماب ارزان‌تر بود، تفاوت عمده هزینه بود.
در این مطالعه مروری چه موضوعی مورد بررسی قرار گرفت؟
AMD مرطوب علت شایع نقص شدید بینایی میان افراد 55 ساله و مسن‌تر است. ماکولا که در بخش مرکزی شبکیه چشم در پشت چشم واقع شده، برای بینایی مهم است. AMD مرطوب زمانی که رشد غیر-عادی عروق خونی در ناحیه پشت چشم به ماکولا آسیب می‌زند، اتفاق می‌افتد. AMD مرطوب منجر به تاری دید، سیاهی دید، یا تحریف مرکز ناحیه بینایی می‌شود، بنابراین توانایی فرد را برای خواندن، رانندگی و تشخیص چهره‌ها کاهش می‌دهد.
تزریق داروهایی مانند پگاپتانیب (pegaptanib)، رانیبیزوماب و بواسیزماب به داخل چشم می‌تواند به مسدود کردن رشد غیر-عادی عروق خونی در پشت چشم کمک کند. این داروها تحت عنوان عوامل آنتی-VEGF شناخته می‌شوند. ما این مطالعه را با هدف مقایسه مزایا و خطرات درمان با عوامل آنتی-VEGF در برابر درمان بدون عوامل آنتی-VEGF و مقایسه انواع مختلفی از عوامل آنتی-VEGF انجام دادیم.
نتایج کلیدی این مطالعه مروری چه هستند؟
ما 16 مطالعه را شناسایی کردیم که مجموعا از 6347 فرد مبتلا به AMD مرطوب ثبت‌نام کرده بودند. شش مطالعه عوامل آنتی-VEGF را با عدم استفاده از عوامل آنتی-VEGF و ده مطالعه بواسیزوماب را در برابر رانیبیزوماب مقایسه کرده بودند. شرکت‌های دارویی چهار مطالعه را اجرا یا از آنها حمایت کرده بودند. محققین 16 مطالعه را در مراکز مختلفی در پنج قاره (آمریکای جنوبی و شمالی، اروپا، آسیا و استرالیا) انجام داده بودند؛ آنها افراد را درمان و برای حداقل یک سال پیگیری کرده بودند.
پس از یک سال، بیشتر افراد درمان شده با هر یک از سه عامل آنتی-VEGF (پگاپتانیب، رانیبیزوماب یا بواسیزوماب) در مقایسه با افرادی که این عوامل را دریافت نکرده بودند، دارای حدت بینایی بهبود یافته بودند، تعداد کم‌تری از آنها حدت بینایی خود را از دست داده و تعداد کم‌تری به‌طور قانونی در مطالعه کور شده بودند. هم‌چنین افراد درمان شده با عوامل آنتی-VEGF بهبودهای ساختاری در چشم نشان دادند، که پزشکان برای مانیتور بیماری و تعیین نیاز به درمان بیشتر از آن استفاده می‌کنند. افرادی که عوامل آنتی-VEGF را دریافت نکرده بودند، بهبودهایی را از نوع مشابه نشان ندادند.
در کارآزمایی‌هایی که درمان با عوامل آنتی-VEGF را در برابر درمان با عدم استفاده از عوامل آنتی-VEGF مقایسه کرده بودند، درمان با رانیبیزوماب یا بواسیزوماب در مقایسه با درمان با پگاپتانیب بهبودهای بزرگتری را در بینایی نشان داده بود. مقایسه بواسیزوماب در برابر رانیبیزوماب هیچ تفاوت جدی را از نظر هیچ‌یک از پیامدهای مرتبط با بینایی آشکار نکرد. تفاوت جدی بین دو عامل هزینه بود؛ بواسیزماب ارزان‌تر بود.
التهاب و افزایش فشار در چشم شایع‌ترین تاثیرات ناخواسته ناشی از عوامل آنتی-VEGF بودند. محققین اندوفتالمیت (endophthalmitis) (عفونت در بخش درونی چشم، که می‌تواند منجر به کوری شود) را در کم‌تر از 1% از چشم‌های درمان شده با آنتی-VEGF گزارش کرده و این عارضه را میان هیچ‌یک از افرادی که با عوامل آنتی-VEGF درمان نشده بودند، مشاهده نکرده بودند. وقوع عوارض جانبی جدی، از جمله فشار خون بالا و خونریزی داخلی، پائین و در بین گروه‌های درمان شده با عوامل آنتی-VEGF و گروه‌هایی که آنتی-VEGF دریافت نکرده بودند، مشابه بود. تعداد کل عوارض جانبی بسیار کوچک بود، بنابراین بیان این‌که کدام یک از داروها ممکن است منجر به بروز خطرناک‌ترین تاثیرات شده باشد، ممکن نیست.
این مطالعه مروری تا چه زمانی به‌روز است؟
پژوهشگران کاکرین برای دستیابی به مطالعاتی که تا 31 ژانویه 2018 منتشر شده بودند، به جست‌وجو پرداختند.
نتایج این مرور نشان می‌دهد که عوامل آنتی-VEGF (پگاپتانیب، رانیبیزوماب و بواسیزوماب) به لحاظ حفظ حدت بینایی اثربخش هستند؛ مطالعات نشان می‌دهند که رانیبیزوماب و بواسیزوماب حدت بینایی را در برخی از چشم‌هایی که این عوامل را دریافت کرده بودند، بهبود داده و به‌طور مساوی اثربخش بودند. اطلاعات موجود درباره عوارض جانبی مربوط به هر دوز دارو نشان دهنده بروز عوارض تهدید کننده بینایی به‌طور بالقوه بالاتری به دنبال تزریق داخل زجاجیه‌ای عوامل آنتی-VEGF در مقایسه با مداخلات کنترل نیست؛ با وجود این، حجم نمونه‌های کارآزمایی بالینی برای تخمین تفاوت‌های موجود در پیامدهای ایمنی نادر کافی نبود. مطالعات کاکرین در آینده بهتر است پژوهش‌هایی را وارد کنند که به ارزیابی رژیم‌ها با دوزهای متغیر از عوامل آنتی-VEGF، تاثیرات استفاده طولانی-مدت، استفاده از درمان‌های ترکیبی (برای مثال درمان با آنتی-VEGF به‌علاوه درمان فتودینامیک) و سایر روش‌های ارائه این عوامل پرداخته باشند.
دژنراسیون ماکولار وابسته به سن (age‐related macular degeneration; AMD) شایع‌ترین علت نقص شدید بینایی غیر-قابل اصلاح در افراد 55 ساله و مسن‌تر در جهان توسعه یافته است. نئوواسکولاریزاسیون کوروئیدال (choroidal neovascularization; CNV) به دنبال AMD بیشتر موارد نقص شدید بینایی مرتبط با AMD را تشکیل می‌دهد. تزریق داخل زجاجیه (intravitreous injection) از عوامل ضد-فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (anti-vascular endothelial growth factor; anti-VEGF) با هدف بلاک کردن رشد عروق غیر-عادی خونی در چشم به منظور پیشگیری از نقص بینایی و در برخی موارد بهبود بینایی انجام می‌شود.
• بررسی تاثیرات چشمی و سیستمیک و کیفیت زندگی مرتبط با تزریق داخل زجاجیه‌ای سه عامل آنتی-VEGF (پگاپتانیب (pegaptanib)، رانیبیزوماب (ranibizumab) و بواسیزوماب (bevacizumab)) در برابر عدم درمان با عامل آنتی-VEGF برای بیماران مبتلا به AMD نئوواسکولار.
• مقایسه تاثیرات نسبی یکی از این عوامل آنتی-VEGF در برابر دیگری، زمانی‌که در دوزها و رژیم‌های قابل مقایسه استفاده می‌شوند.
برای شناسایی مطالعات واجد شرایط برای این مرور، ما پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL)؛ که شامل پایگاه ثبت کارآزمایی‌های چشم و بینایی در کاکرین (جست‌وجو شده در 31 ژانویه، 2018)؛ MEDLINE Ovid (از 1946 تا 31 ژانویه، 2018)؛ Embase Ovid (از 1947 تا 31 ژانویه، 2018)؛ منابع علمی سلامت امریکای لاتین و کارائیب (LILACS) (از 1982 تا 31 ژانویه، 2018)؛ پایگاه ثبت شماره استاندارد بین‌المللی کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (ISRCTN) (www.isrctn.com/editAdvancedSearch- جست‌وجو شده در 31 ژانویه، 2018)؛ ClinicalTrials.gov (www.clinicaltrials.gov - جست‌وجو شده در 28 نوامبر، 2018) و پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی (ICTRP) سازمان جهانی بهداشت (www.who.int/ictrp/search/en - جست‌وجو شده در 31 ژانویه، 2018) بود، جست‌وجو کردیم. هیچ‌گونه محدودیتی را از نظر تاریخ یا زبان در جست‌وجوهای الکترونیکی برای یافتن کارآزمایی‌ها اعمال نکردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را وارد مرور کردیم که به ارزیابی پگاپتانیب، رانیبیزوماب یا بواسیزوماب در برابر یکدیگر یا در برابر درمان کنترل (برای مثال درمان ساختگی، درمان فتودینامیک (photodynamic therapy)) پرداخته و شرکت‌کنندگان در آنها برای حداقل یک سال پیگیری شده بودند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم به غربالگری رکوردها، استخراج داده‌ها و ارزیابی خطرات سوگیری (bias) پرداختند. برای به دست آوردن داده‌های اضافی با نویسندگان کارآزمایی تماس گرفتیم. پیامدها را با استفاده از خطرات نسبی (RRs) یا تفاوت‌های میانگین (MDs) مقایسه کردیم. از روش‌های استاندارد روش‌شناسی مورد انتظار کاکرین استفاده کردیم.
ما 16 RCT را که مجموعا از 6347 شرکت‌کننده مبتلا به AMD نئوواسکولار (تعداد شرکت‌کنندگان به ازای هر کارآزمایی از 23 تا 1208 متغیر بود) ثبت‌نام کرده بودند وارد مرور کردیم و یک کارآزمایی در حال انجام به‌طور بالقوه مرتبط را شناسایی کردیم. شش کارآزمایی درمان با آنتی-VEGF (پگاپتانیب، رانیبیزوماب، یا بواسیزوماب) را در برابر کنترل، و 10 کارآزمایی بواسیزوماب را در برابر رانیبیزوماب مقایسه کرده بودند. شرکت‌های دارویی چهار کارآزمایی را اجرا یا پشتیبانی کرده بودند، اما هیچ‌یک از مطالعاتی را که به ارزیابی بواسیزوماب پرداخته‌اند، تامین مالی نکرده بودند. پژوهشگران این کارآزمایی‌ها را در مراکز مختلفی در پنج قاره مختلف (آمریکای شمالی و جنوبی، اروپا، آسیا و استرالیا) انجام داده بودند. قطعیت کلی شواهد متوسط تا بالا بود، و بیشتر کارآزمایی‌ها دارای خطر کلی پائین سوگیری بودند. تمامی کارآزمایی‌ها به جز یک کارآزمایی، به صورت آینده‌نگر (prospectively) ثبت شده بودند.
در مقایسه با افرادی که درمان کنترل دریافت کرده بودند، بیشتر شرکت‌کنندگانی که تزریق داخل زجاجیه‌ای از هر یک از انواع سه عامل آنتی-VEGF دریافت کرده بودند، پس از یک سال پیگیری، حدت بینایی معادل 15 حرف یا بیشتر به دست آورده بودند (خطر نسبی [RR]: 4.19؛ 95% فاصله اطمینان [CI]: 2.32 تا 7.55؛ شواهد با قطعیت متوسط)، کم‌تر از 15 حرف از حدت بینایی از دست داده بودند (RR: 1.40؛ 95% CI؛ 1.27 تا 1.55؛ شواهد با قطعیت بالا) و بهبود نسبی در حدت بینایی نشان داده بودند (تفاوت میانگین (MD): 6.7 حرف؛ 95% CI؛ 4.4 تا 9.0 در یک کارآزمایی پگاپتانیب؛ تفاوت میانگین (MD): 17.8 حرف؛ 95% CI؛ 16.0 تا 19.7 در سه کارآزمایی رانیبیزوماب؛ شواهد با قطعیت متوسط). شرکت‌کنندگان درمان شده با عوامل آنتی-VEGF در مقایسه با شرکت‌کنندگانی که با آنتی-VEGF درمان نشده بودند، در پیامدهای مورفولوژیک (برای مثال اندازه CNV، ضخامت رتینال مرکزی) بهبودی نشان دادند (شواهد با قطعیت متوسط). هیچ کارآزمایی به‌طور مستقیم پگاپتانیب را در برابر عامل آنتی-VEGF دیگری مقایسه و شرکت‌کنندگان را برای یک سال پیگیری نکرده بودند؛ با وجود این، در مقایسه با درمان‌های کنترل، رانیبیزوماب و بواسیزوماب، هر یک بهبودی‌های بزرگتری را در پیامدهای حدت بینایی نسبت به پگاپتانیب ایجاد کرده بودند.
زمانی که RCTهای مشابه رژیم‌های مشابه را مقایسه کردند، پیامدهای حدت بینایی پس از بواسیزوکاب و رانیبیزوماب به واسطه کسب 15 حرف از حدت بینایی یا بیشتر (RR: 0.95؛ 95% CI؛ 0.81 تا 1.12؛ شواهد با قطعیت بالا) و کاهش کم‌تر از 15 حرف از حدت بینایی (RR: 1.00؛ 95% CI؛ 0.98 تا 1.02؛ شواهد با قطعیت بالا) مشابه بودند؛ نتایج، علی‌رغم قیمت به‌طور قابل ملاحظه پائین‌تر بواسیزوماب در مقایسه با رانیبیزوماب، بهبودی متوسط مشابهی را در حدت بینایی (تفاوت میانگین [MD]: 0.5- حرف؛ 95% CI؛ 1.5- تا 0.5-؛ شواهد با قطعیت بالا) پس از یک سال پیگیری نشان داد. کاهش در ضخامت مرکزی رتینال پس از یک سال میان شرکت‌کنندگان درمان شده با بواسیزوماب کم‌تر از شرکت‌کنندگانی بود که با رانیبیزوماب درمان شده بودند (MD: -11.6 میکروگرم؛ 95% CI؛ 21.6- تا 1.7-؛ شواهد با قطعیت بالا)؛ با وجود این، این تفاوت در بازه خطای اندازه‌گیری قرار دارد و ما آن را از نظر بالینی معنی‌دار تفسیر نکردیم.
التهاب چشمی و افزایش فشار داخل چشمی (intraocular pressure; IOP) پس از تزریق داخل زجاجیه‌ای، پرتکرارترین حوادث جانبی جدی چشمی گزارش شده بودند. پژوهشگران، اندوفتالمیت را در کم‌تر از 1% از شرکت‌کنندگان درمان شده با آنتی-VEGF گزارش و در هیچ یک از موارد میان گروه‌های کنترل مشاهده نکرده بودند. وقوع حوادث جانبی جدی سیستمیک بین گروه‌های درمان شده با آنتی-VEGF و گروه‌های کنترل قابل مقایسه بود؛ با وجود این، تعداد حوادث و شرکت‌کنندگان در کارآزمایی ممکن است برای نشان دادن تفاوت معنی‌دار بین گروه‌ها کافی نبوده باشد (شواهد با قطعیت پائین تا متوسط). محققین به ندرت داده‌های مربوط به کارکرد بینایی، کیفیت زندگی و پیامدهای اقتصادی را اندازه‌گیری و گزارش کرده بودند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.