سوال مطالعه مروری
آیا داروهایی که تاثیرات شیمیایی گاما آمینوبوتریک اسید (gamma aminobutyric acid; GABA) در مغز را افزایش می‌دهند، پیشرفت اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (amyotrophic lateral sclerosis; ALS) را آهسته می‌کنند؟
پیشینه
ALS که بیماری نورون حرکتی (motor neuron disease; MND) نیز نامیده می‌شود، بیماری است که روی نورون‌های حرکتی در مغز و نخاع اثر می‌گذارد. یک بیمار مبتلا به ALS به تدریج توانایی کنترل حرکاتش را از دست می‌دهد. این بیماری ابتدا بازوها را در حدود دو سوم افراد مبتلا درگیر می‌کند سپس راه رفتن آنها مشکل می‌شود. هم‌چنین، عضلات گلو نیز ممکن است ضعیف شوند و باعث اختلال در بلع و صحبت کردن شود. هر چه که بیماری پیشرفت می‌کند، تجزیه‌وتحلیل عضلات با سفتی، گرفتگی و ناتوانی در حرکت دادن بدتر می‌شود. مرگ‌ومیر معمولا درون دو تا پنج سال رخ می‌دهد.
گلوتامات (glutamate) یک میانجی‌گر شیمیایی در مغز است و نورون‌های حرکتی را تحریک می‌کند. تولید بیش از حد گلوتامات احتمالا مسئول آسیب نورون حرکتی در ALS است. مولکول GABA تاثیرات گلوتامات را کاهش می‌دهد. داروهایی که فعالیت GABA را افزایش می‌دهند (تعدیل کنتده‌های GABA)، مثل گاباپنتین (gabapentin) و باکلوفن (baclofen)، درمان‌های احتمالی ALS هستند. این نسخه، اولین مرور سیستماتیک شواهد حاصل از کارآزمایی‌های بالینی درباره تعدیل کننده‌های GABA برای ALS است.
ویژگی‌های مطالعه
یک جست‌وجوی سیستماتیک در منابع علمی پزشکی دو کارآزمایی تصادفی‌سازی شده را درباره گاباپنتین در مقایسه با دارونما (placebo) پیدا کرد (درمان غیر-فعال). همین گروه از دانشمندان هر دو کارآزمایی را انجام داده‌اند و حامی مالی آنها نیز شرکت دارویی بود. این کارآزمایی‌ها در مجموع شامل 355 فرد مبتلا به ALS است. درمان با گاباپنتین به مدت شش و نه ماه ادامه پیدا کرد. هیچ کارآزمایی را برای بررسی تاثیر باکلوفن یا دیگر تعدیل کننده‌های GABA در درمان ALS پیدا نکردیم که معیار انتخاب ما را داشته باشد. ما کارآزمایی‌های مربوط به گاباپنتین را از نظر نحوه شروع و اجرا ارزیابی کردیم.
نتایج کلیدی و کیفیت شواهد
هیچ کدام از کارآزمایی‌ها برای گزارش بقای یک ساله به اندازه کافی طولانی نبودند. نتایج ترکیبی این دو مطالعه (بر اساس 274 شرکت‌کننده) شواهد با کیفیت بالایی مبنی بر تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در بقای یک ساله تخمین زده شده، نرخ کاهش عملکرد تنفسی، یا نرخ کاهش در قدرت بازو در افراد درمان شده با گاباپنتین در مقایسه با گروه درمان شده با دارونما ارائه کردند. یک کارآزمایی (128 شرکت‌کننده) کیفیت زندگی و کاهش ماهانه عملکرد (که با مقیاس رتبه‌بندی عملکردی ALS اندازه‌گیری شده بود) را ارزیابی کرد. تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در مقیاس رتبه‌بندی عملکردی ALS (به اختصار: ALSFRS) یا کیفیت زندگی بین گروه گاباپنتین و گروه دارونما وجود داشت.
وقتی که داده‌های هر دو کارآزمایی را ترکیب کردیم (353 شرکت‌کننده)، افرادی که گاباپنتین دریافت کردند نسبت به گروه دارونما، سبکی سر، گیجی، و ورم اندام بیشتری داشتند. در یک کارآزمایی خستگی و افتادن روی زمین در گروه گاباپنتین نسبت به گروه دارونما بیشتر بود، اما وقتی همه داده‌های خستگی را از هر دو مطالعه با هم ترکیب کردیم، هیچ تفاوت واضحی بین گروه‌ها وجود نداشت.
در نهایت، شواهد با کیفیت بالا نشان می‌دهد که گاباپنتین بقا را افزایش نمی‌دهد و نرخ کاهش قدرت عضله یا عملکرد تنفسی را کاهش نمی‌دهد. شواهد با کیفیت متوسط هیچ تاثیری بر کیفیت زندگی یا کاهش در ALSFRS نشان نمی‌دهد. دیگر تعدیل کننده‌های GABA در این کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده مطالعه نشده‌اند.
شواهد تا آگوست 2016 به‌روز است.
بر اساس شواهد با کیفیت بالا، گاباپنتین در درمان ALS موثر نیست. این دارو، بقا را افزایش نمی‌دهد و نرخ کاهش قدرت عضلات و عملکرد تنفسی را آهسته نمی‌کند، بر اساس شواهد با کیفیت متوسط، احتمالا کیفیت زندگی را بهبود نمی‌بخشد یا روند کاهش ماهانه ALSFRS را آهسته نمی‌کند. دیگر تعدیل کننده‌های GABA در این کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده مطالعه نشده‌اند.
عدم تعادل گاما آمینوبوتریک اسید (gamma aminobutyric acid; GABA) و تعدیل کننده‌های مرتبط، به عنوان عامل مهمی در پاتوژنز اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (amyotrophic lateral sclerosis ; ALS) که نام دیگر آن بیماری نورون حرکتی (motor neuron disease; MND) است، در نظر گرفته شده است. در این مطالعه، نقش و مکانیسم عمل گاباپنتین (gabapentin) و باکلوفن (baclofen) به صورت گسترده‌ای بررسی شده، اگرچه نتایج چالش‌برانگیز هستند. این اولین مرور سیستماتیک برای بررسی کارآزمایی‌های بالینی درباره تعدیل کننده‌های GABA در درمان ALS است.
ارزیابی اثربخشی گاباپنتین، باکلوفن، یا دیگر تعدیل کننده‌های GABA در به تاخیر انداختن پیشرفت ALS، و ارزیابی عوارض جانبی این مداخلات.
در 16 آگوست 2016، به جست‌وجو در پایگاه ثبت تخصصی عصبی‌عضلانی در کاکرین، پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL)؛ MEDLINE؛ Embase؛ CINAHL Plus؛ AMED و LILACS پرداختیم. به علاوه، کتاب‌شناختی‌های کارآزمایی‌ها را به جهت شناسایی کارآزمایی‌های دیگر بررسی کردیم، و برای شناسایی نتایج مرتبط و منتشر نشده یا کارآزمایی‌های بالینی بیشتر با نویسندگان کارآزمایی تماس گرفتیم. در 30 آگوست 2016، دو پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی را جست‌وجو کردیم.
انواع مطالعات: کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) دوسو-کور یا شبه-RCTها
انواع شرکت‌کنندگان: بزرگسالان با تشخیص احتمالی یا قطعی ALS
انواع مداخلات: گاباپنتین، باکلوفن، یا دیگر تعدیل کننده‌های GABA در مقایسه با دارونما (placebo)، عدم درمان، یا با هم
پیامد اولیه: بقا در سال اول از شروع عضوگیری مطالعه
پیامدهای ثانویه: نرخ مجزا از کاهش حداکثر انقباض ایزومتریک ارادی (maximum voluntary isometric contraction; MVIC)، که به عنوان megascore بازو بیان می‌شود؛ نرخ کاهش درصد ظرفیت حیاتی اجباری (forced vital capacity; FVC) پیش‌بینی شده؛ نرخ کاهش در مقیاس درجه‌بندی عملکردی ALS (به اختصار ALSFRS)؛ کیفیت زندگی مرتبط با سلامت؛ بقا با ارزیابی خطرات تجمعی؛ و حوادث جانبی.
حداقل دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم عناوین را بررسی و چکیده‌ها را از طریق جست‌وجوها شناسایی کردند. نویسندگان مرور داده‌های اصلی شرکت‌کنندگان هر مطالعه را به دست آوردند و به‌طور مستقل از هم آنها را تجزیه‌وتحلیل کردند؛ نویسندگان مرور دیگر و مدیر ویراستاری گروه عصبی‌عضلانی در کاکرین داده‌های پیامد را بررسی کردند. دو نویسنده به‌طور مستقل از هم خطر سوگیری (bias) را در مطالعات وارد شده ارزیابی کردند.
دو RCT دوسو-کور درباره درمان گاباپنتین در ALS را برای ورود به این مرور شناسایی کردیم. هیچ RCT واجد شرایطی درباره باکلوفن یا دیگر تعدیل کننده‌های GABA پیدا نکردیم. مطالعات انتخاب شده، کارآزمایی‌های فاز دو و فاز سه بودند و به ترتیب شش و نه ماه به طول انجامیدند. این دو مطالعه کاملا قابل مقایسه بودند، به دلیل اینکه هر دو در مورد مقایسه‌های گاباپنتین خوراکی و دارونما بوده و توسط پژوهشگران یکسانی انجام شده بودند. این کارآزمایی‌ها 355 شرکت‌کننده مبتلا به ALS داشتند: 80 شرکت‌کننده در گروه گاباپنتین و 72 شرکت‌کننده در گروه دارونما در کارآزمایی اول (فاز دو) و 101 شرکت‌کننده در گروه گاباپنتین و 102 شرکت‌کننده در گروه دارونما در کارآزمایی دوم (فاز سه). هیچ کدام از کارآزمایی‌ها به اندازه کافی برای گزارش بقا طی یک سال، که پیامد اولیه ما بود، طولانی نبودند. تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در بقای تخمینی طی یک سال بین گروه درمان شده و گروه دارونما پیدا کردیم (78% در برابر 77%؛ P = 0.63 با تست log-rank؛ شواهد با کیفیت بالا). هم‌چنین، تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در نرخ کاهش MVIC که به صورت megascore بازو بیان می‌شود، یا نرخ کاهش FVC پیدا کردیم (شواهد با کیفیت بالا). یک کارآزمایی کاهش ماهانه در ALSFRS و کیفیت زندگی اندازه‌گیری شده با استفاده از پرسشنامه فرم کوتاه 12-آیتمی (SF-12) را بررسی کرد و تفاوتی اندک یا عدم تفاوت بین گروه‌ها پیدا کرد (شواهد با کیفیت متوسط). این کارآزمایی‌ها حوادث جانبی مشابهی را گزارش کردند. شکایاتی که در بیماران گروه گاباپنتین به وضوح بیشتر بود و بر اساس تجزیه‌وتحلیل‌های داده‌های ترکیبی است، عبارت بودند از سبکی سر، گیجی، و ورم اندام (شواهد با کیفیت بالا). در یک کارآزمایی خستگی و افتادن روی زمین در گروه گاباپنتین نسبت به گروه دارونما بیشتر بود، اما وقتی همه داده‌های خستگی را از هر دو مطالعه با هم ترکیب کردیم، هیچ تفاوت واضحی بین گروه‌ها وجود نداشت. خطر سوگیری (bias) کلی در کارآزمایی‌های وارد شده پائین بود.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.