هدف از این مطالعه مروری چه بود؟
هدف از این مطالعه مروری کاکرین، بررسی اثرات دارویی بر آتروفی عضلانی نخاعی (SMA) نوع II و III، از نظر ناتوانی، قدرت عضلانی، توانایی ایستادن یا راه رفتن، کیفیت زندگی و زمان سپری شده تا مرگ یا تهویه تمام وقت، طی یک سال از شروع درمان بود. ما هم‌چنین می‌خواستیم اثرات مضر درمان‌ها را در طول دوره کارآزمایی شناسایی کنیم. نویسندگان مطالعه مروری کاکرین، مطالعات مرتبط را برای پاسخ دادن به این سوال جمع‌آوری کردند و 10 مطالعه را پیدا کردند.
پیام‌های کلیدی
تزریق نوسینرسن (nusinersen) به صورت تزریق اینتراتکال (داخل ستون‌فقرات) احتمالا ناتوانی را در SMA بهبود می‌بخشد.
براساس شواهد به دست آمده از کارآزمایی‌های تکی تکمیل‌شده و منتشرشده، کراتین (creatine)، فنیل‌بوتیرات (phenylbutyrate)، گاباپنتين (gabapentin)، هیدروکسی‌اوره (hydroxyurea)، والپروئیک اسید (valproic acid) و درمان ترکیبی با اسید والپروئیک و استیل-ال-کارنیتین (acetyl-L-carnitine) احتمالاهیچ تاثیر بالینی مهمی بر عملکرد حرکتی (حرکات و عملکرد عضلات) در SMA نوع II و III ندارد.
اوله‌سوکسیم (olesoxime) و سوماتوتروپین (somatotropin) زیرجلدی ممکن است تاثیر کمی بر عملکرد حرکتی در SMA داشته یا هیچ تاثیری نداشته باشد، اما قابلیت اطمینان از شواهد بسیار پایین بود. یک کارآزمایی از هورمون آزادکننده تیروتروپین (TRH) داخل وریدی (intravenous)، عملکرد حرکتی را اندازه‌گیری نکرد و قابلیت اطمینان از شواهد بسیار پایین بود. تمام مطالعات دارای محدودیت‌هایی در طراحی یا عملکرد بودند که می‌توانست نتایج را تحت تاثیر قرار دهد.
چه چیزی در این مطالعه مروری مورد بررسی قرار گرفت؟
این مطالعه مروری برای درمان‌های دارویی SMA نوع II و III است. علائم SMA اولین‌بار در دوران کودکی و نوجوانی بروز می‌کند. ویژگی اصلی آن افزایش ضعف عضلانی است. کودکان مبتلا به SMA نوع II هرگز قادر نخواهند بود بدون حمایت راه بروند؛ آنها معمولا تا دوران نوجوانی یا طولانی‌تر زندگی می‌کنند، اما امید به زندگی در آنها کوتاه است. سن شروع SMA نوع II بین شش تا 18 ماه است. کودکان مبتلا به SMA نوع III به‌طور مستقل راه می‌روند، اما ممکن است در بعضی مواقع توانایی راه رفتن را از دست بدهند و آنها امید به یک زندگی عادی دارند. سن شروع SMA نوع III پس از 18 ماهگی است.
نتایج اصلی این مطالعه مروری چه بودند؟
ما 10 کارآزمایی را، شامل 717 شرکت‌کننده شناسایی کردیم. همه کارآزمایی‌ها یک دارو را با یک ماده غیرفعال (دارونما (placebo)) یا روش ساختگی (غیرواقعی) مقایسه کردند. این کارآزمایی‌ها، کراتین خوراکی (ازطریق دهان) (55 شرکت‌کننده)، گاباپنتین (84 شرکت‌کننده)، فنیل‌بوتیرات خوراکی (107 شرکت‌کننده)، هیدروکسی‌اوره خوراکی (57 شرکت‌کننده)، نوسینرسن اینتراتکال (126 شرکت‌کننده)، اوله‌سوکسیم خوراکی (165 شرکت‌کننده)، سوماتوتروپین زیر جلدی (زیر پوستی) (20 شرکت‌کننده)، TRH داخل وریدی (9 شرکت‌کننده)، والپروئیک اسید خوراکی (33 شرکت‌کننده) یا درمان ترکیبی با والپروئیک اسید خوراکی و استیل-ال-کارنیتین (ALC) (61 شرکت‌کننده) را مورد مطالعه قرار دادند. مدت درمان از سه تا 24 ماه متغیر بود.
نوسینرسن تاثیر مفیدی بر عملکرد حرکتی در افراد مبتلا به SMA نوع III، در مقایسه با روش ساختگی داشت. احتمالا هیچ تاثیر مفیدی بر عملکرد حرکتی در SMA نوع II و III برای کراتین، گاباپنتین، هیدوکسی‌اوره، فنیل‌بوتیرات، والپروئیک اسید یا درمان ترکیبی با والپروئیک اسید و ALC وجود نداشت. اوله‌سوکسیم و سوماتوتروپین ممکن است هیچ تاثیری بر عملکرد حرکتی نداشته باشند. کارآزمایی کوچک TRH، عملکرد حرکتی را ارزیابی نکرد و شواهدی را با هر سطحی از قابلیت اطمینان برای سایر پیامدها ارائه نداد. ما تمام مطالعاتی را پیدا کردیم که دارای محدودیت‌هایی در طراحی یا عملکرد بودند و می‌توانستند نتایج را تحت تاثیر قرار دهند. هشت مطالعه (به‌صورت نسبی) توسط شرکت‌های دارویی، با تهیه داروی مورد مطالعه یا با ارائه سایر کمک‌های مالی، تامین مالی شدند. در دو مطالعه که نوسینرسین و اوله‌سوکسین مورد بررسی قرار گرفتند، شرکت‌های دارویی در تجزیه‌وتحلیل داده‌ها و گزارش‌دهی مشارکت کردند.
ما در انتظار نتایج 9 کارآزمایی تکمیل شده هستیم که 4-آمینوپیریدین (4-aminopyridine)، ALC؛ CK-2121707، هیدروکسی‌اوره (hydroxyurea)، پیریدوستیگمین (pyridostigmine)، ریلوزول (riluzole)، RO6885247/RG7800، سالبوتامول (salbutamol) و والپروئیک اسید را که در زمان نوشتن این مقاله دردسترس نبودند، مورد بررسی قرار دادند.
این مطالعه مروری چقدر به‌روز است؟
شواهد تا اکتبر 2018 به‌روز هستند.
براساس شواهدی با قطعیت متوسط، نوسینرسن عملکرد حرکتی را در SMA نوع II بهبود می‌بخشد.
براساس شواهد با قطعیت پایین، کراتین، گاباپنتین، هیدروکسی‌اوره، فنیل‌بوتیرات، والپروئیک اسید و ترکیبی از والپروئیک اسید و ALC، احتمالا هیچ تاثیر بالینی مهمی بر عملکرد حرکتی در SMA نوع II یا III (یا هر دو) ندارند، و اوله‌سوکسیم و سوماتروپین نیز ممکن است تاثیر بالینی مهم کمی داشته یا هیچ تاثیری مهمی نداشته باشد، اما شواهد از قطعیت بسیار پائینی برخوردار بودند. یک کارآزمایی از TRH، عملکرد حرکتی را اندازه‌گیری نکرد.
آتروفی عضلانی نخاعی (SMA) با حذف هموزيگوت ژن survival motor neuron 1 یا SMN1 روی کروموزوم 5، یا حذف هتروزیگوت در ترکیب با یک جهش (نقطه‌ای) در آلل دوم SMN1، ایجاد می‌شود. این امر به دژنراسیون سلول‌های شاخ قدامی می‌انجامد، که منجر به ضعف عضلانی پیش‌رونده می‌شود. کودکان مبتلا به SMA نوع II قادر به راه رفتن بدون حمایت نیستند و امید به زندگی کوتاهی دارند، در حالی‌که کودکان مبتلا به SMA نوع III، توانایی راه رفتن را داشته و امید به یک زندگی عادی دارند. این یک بهروزرسانی از یک مطالعه مروری است که اولین‌بار در سال 2009 منتشر و آخرین‌بار در سال 2011 بهروزرسانی شد.
ارزیابی این‌که درمان دارویی قادر است پیشرفت بیماری SMA نوع II و III را کند یا از پیشرفت آن ممانعت کند یا خیر، و این‌که چنین درمانی را می‌توان بی‌خطر ارائه کرد.
ما پایگاه ثبت تخصصی گروه عصبی‌عضلانی در کاکرین، CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ و مجموعه مقالات کنفرانس‌های ISI Web of Science را در اکتبر 2018 جست‌وجو کردیم. در اکتبر 2018، ما برای شناسایی مطالعات منتشر نشده، پایگاه‌های ثبت کارآزمایی را نیز جست‌وجو کردیم.
ما تمام کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی یا شبه-تصادفی‌سازی شده را جست‌وجو کردیم که به بررسی اثربخشی درمان دارویی برای SMA نوع II و III پرداختند. شرکت‌کنندگان می‌بایست واجد معیارهای بالینی بوده و یک حذف هموزيگوت یا حذف همی‌زیگوت در ترکیب با جهش نقطه‌ای در آلل دوم ژن SMN1 (5q11.2-13.2)، تایید شده توسط تجزیه‌وتحلیل ژنتیکی، داشته باشند.
معیار پیامد اولیه، تغییر در نمره ناتوانی طی یک سال پس از شروع درمان بود. معیارهای پیامد ثانویه طی یک سال پس از شروع درمان عبارت بودند از: تغییر در قدرت عضلانی، توانایی ایستادن یا راه رفتن، تغییر در کیفیت زندگی، زمان سپری شده از شروع درمان تا زمان مرگ یا ونتیلاسیون تمام‌وقت و عوارض جانبی ناشی از درمان در طول دوره کارآزمایی.
استراتژی‌های درمانی شامل جایگزینی SMN1 با وکتورهای ویروسی، خارج از محدوده این مطالعه مروری هستند، اما خلاصه‌ای از آنها در ضمیمه 1 آورده شده است. درمان دارویی برای SMA نوع I، موضوع یک مطالعه مروری جداگانه در کاکرین است.
ما روش‌‌شناسی استاندارد کاکرین را دنبال کردیم.
نویسندگان این مطالعه مروری 10 کارآزمایی تصادفی‌سازی شده، و کنترل‌شده با دارونما (placebo) را از درمان‌های SMA نوع II و III برای گنجاندن در این مطالعه مروری، با 717 شرکت‌کننده پیدا کردند. ما چهار کارآزمایی را در این بهروزرسانی اضافه کردیم. این کارآزمایی‌ها، کراتین (creatine) (55 شرکت‌کننده)، گاباپنتين (gabapentin) (84 شرکت‌کننده)، هیدروکسی‌اوره (hydroxyurea) (57 شرکت‌کننده)، نوسینرسن (nusinersen) (126 شرکت‌کننده)، اوله‌سوکسیم (olesoxime) (165 شرکت‌کننده)، فنیل‌بوتیرات (phenylbutyrate) (107 شرکت‌کننده)، سوماتوتروپین (somatotropin) (20 شرکت‌کننده)، هورمون آزادکننده تیروتروپین (TRH) (9 شرکت‌کننده)، والپروئیک اسید (valproic acid) (33 شرکت‌کننده) و درمان ترکیبی با اسید والپروئیک و استیل-ال-کارنیتین (acetyl-L-carnitine; ALC) (61 شرکت‌کننده) را مورد بررسی قرار دادند. مدت درمان از سه تا 24 ماه متغیر بود. هیچ‌یک از مطالعات، درمان مشابهی را مورد بررسی قرار ندادند و هیچ‌کدام کاملا عاری از سوگیری (bias) نبودند. تمامی مطالعات از کورسازی، تولید توالی و گزارش‌دهی پیامدهای اولیه کافی برخوردار بودند.
بر اساس شواهدی با قطعیت متوسط، نوسینرسن اینتراتکال، عملکرد حرکتی (ناتوانی) را در کودکان مبتلا به SMA نوع II، با یک بهبودی 3.7 نقطه‌ای در گروه نوسینرسن در مقیاس Hammersmith Functional Motor Scale Expanded (HFMSE؛ طیفی از نمرات احتمالی 0 تا 66)، در مقایسه با کاهش 1.9 نقطه‌ای در HFMSE در گروه روش ساختگی (P < 0.01؛ n = 126)، بهبود بخشید. در تمام مقیاس‌های عملکرد حرکتی، نمرات بالاتر نشان‌دهنده عملکرد بهتر است.
بر اساس شواهدی با قطعیت متوسط از دو مطالعه، مداخلات زیر هیچ تأثیر بالینی مهمی بر نمرات عملکرد حرکتی در انواع SMA نوع II یا III (یا هر دو) در مقایسه با دارونما نداشتند: کراتین (میانه عددی تغییر: 1 بالاتر، 95% فاصله اطمینان (CI): 1- به 2؛ در Gross Motor Function Measure (GMFM)؛ مقیاس 0 تا 264؛ n = 40)؛ و درمان ترکیبی با والپروئیک اسید و کارنیتین (تفاوت میانگین (MD): 0.64؛ 95% CI؛ 1.1- تا 2.38؛ در مقیاس اصلاح‌شده Hammersmith Functional Motor Scale (MHFMS)؛ مقیاس 0 تا 40؛ n = 61).
بر اساس شواهدی با قطعیت پایین از دیگر مطالعات تکی، مداخلات زیر تأثیر بالینی مهمی بر نمرات عملکرد حرکتی در SMA نوع II یا III (یا هر دو) در مقایسه با دارونما نداشتند: (میانه عددی تغییر: 0 در گروه گاباپنتین و 2- در گروه دارونما در SMA Functional Rating Scale (SMAFRS)، مقیاس 0 تا 50؛ n = 66)؛ هیدروکسی‌اوره (MD: -1.88؛ 95% CI؛ 3.89- تا 0.13 در GMFM؛ مقیاس 0 تا 264؛ n = 57)، فنیل‌بوتیرات (MD: -0.13؛ 95% CI؛ 0.84- تا 0.58 در مقیاس Hammersmith Functional Motor Scale (HFMS)، مقیاس 0 تا 40؛ n = 90) و مونوتراپی والپروئیک اسید (MD: 0.06؛ 95% CI؛ 1.32- تا 1.44 در SMAFRS، مقیاس 0 تا 50؛ n = 31).
شواهدی با قطعیت پایین نشان دادند که مداخلات زیر تاثیر کمی بر عملکرد حرکتی گذاشته یا هیچ تاثیری نداشتند: اوله‌سوکسیم (MD: 2؛ 95% CI؛ 0.25- تا 4.25 در Motor Function Measure (MFM) D1 + D2، مقیاس 0 تا 75؛ n = 160) و سوماتوتروپین (میانه عددی تغییر در سه ماه: 0.25 بالاتر؛ 95% CI؛ 1- تا 2.5 در HFMSE، مقیاس 0 تا 66؛ n = 19). یک کارآزمایی کوچک TRH، گزارشی را از تاثیرات بر عملکرد حرکتی ارائه نداد و قطعیت شواهد برای دیگ پیامدهای این کارآزمایی پایین یا بسیار پایین بودند.
در انتظار نتایج حاصل از 9 کارآزمایی کامل شده که به بررسی 4-آمینوپیریدین (4-aminopyridine)، acetyl-L-carnitine؛ CK-2121707، هیدروکسی‌اوره (hydroxyurea)، پیریدوستیگمین (pyridostigmine)، ریلوزول (riluzole)، RO6885247/RG7800، سالبوتامول (salbutamol) و والپروئیک اسید پرداختند،هستیم که در زمان نوشتن این مقاله دردسترس نبودند.
کارآزمایی‌ها و مطالعات مختلفی که به بررسی استراتژی‌های درمانی به غیر از نوسینرسن (به‌طور مثال، تقویت SMN2 توسط مولکول‌های کوچک) می‌پردازند، در حال حاضر در حال انجام هستند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.