بیماری مزمن انسدادی ریه (chronic obstructive pulmonary disease; COPD) شامل برونشیت مزمن و آمفیزم (emphysema) است. در افراد مبتلا به COPD، راه‌های هوایی (لوله‌های داخل ریه‌ها) آسیب دیده (ملتهب می‌شوند) یا تنگ می‌شوند که تنفس را دشوار می‌کند. بیماری تنفسی با نشانه‌هایی مانند تنگی نفس، سرفه و خلط همراه بوده و شدت آن از خفیف تا شدید (که فعالیت‌های روزمره را محدود می‌کند) متغیر است. شایع‌ترین علت COPD، استعمال سیگار است، با این حال، قرار گرفتن در معرض گرد و غبار در محیط کار نیز می‌تواند موجب بروز COPD شود.
این مرور در رابطه با درمان منظم با ترکیبی از استروئیدهای استنشاقی و بتا-آگونیست طولانی‌اثر در یک اسپری استنشاقی (اسپری استنشاقی ترکیبی) است. اسپری‌های استنشاقی ترکیبی حاوی دو دارو هستند که معمولا در اسپری‌های استنشاقی جداگانه تجویز می‌شوند، یک بتا 2 -آگونیست طولانی‌اثر (long-acting beta-agonist; LABA)، که یک برونکودیلاتور است و لوله‌های ریه‌ها را گشاد می‌کند، و یک استروئید که به کنترل التهاب زمینه‌ای در ریه‌ها کمک می‌کند. این اسپری استنشاقی ترکیبی ممکن است مصرف دارو را نسبت به استفاده از اسپری‌های استنشاقی جداگانه آسان‌تر کند. در حال حاضر، دو اسپری استنشاقی ترکیبی حاوی دو داروی مختلف برای COPD مجوز دارند، بودزوناید (budesonide) و فورموترول (formoterol) (که با نام Symbicort به بازار عرضه می‌شود) و فلوتیکازون (fluticasone) و سالمترول (salmeterol) (که با نام‌های Advair؛ Viani یا Seretide به بازار عرضه می‌شوند).
در جست‌وجوی کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) بودیم که هر اسپری استنشاقی ترکیبی را در مقایسه با همان اسپری استنشاقی حاوی داروی LABA که توسط افراد مبتلا به COPD استفاده می‌شود، ارزیابی کردند. مطالعات به خوبی طراحی شدند و برای تصادفی‌سازی و کورسازی (blinding) دارای خطر پائین سوگیری (bias) بودند، اما تعداد قابل توجهی از افراد از کارآزمایی‌ها خارج شدند و این امر اعتماد به نتایج مربوط به پیامدها را تحت تاثیر قرار داد.
به‌طور کلی، 14 کارآزمایی را پیدا کردیم که شامل 11,794 فرد مبتلا به COPD بودند.
نتایج مطالعات نشان دادند که استفاده از اسپری‌های استنشاقی ترکیبی در مقایسه با استفاده از فقط LABA، تعداد دفعات تشدید بیماری را کاهش می‌دهند، برای مثال، به‌طور میانگین، کاهش یک تشدید در سال با استفاده از بتا 2 -آگونیست طولانی‌اثر به میانگین 0.76 تشدید در سال با استفاده از اسپری استنشاقی ترکیبی. خطر مورتالیتی میان درمان‌ها مشابه بود، اگرچه نتیجه کلی به اندازه کافی دقیق نبود که بتوان تاثیر آن را به نفع یکی از درمان‌ها منتفی دانست. شواهدی مبنی بر افزایش کلی خطر پنومونی با اسپری‌های استنشاقی ترکیبی وجود داشت، تقریبا از سه نفر به ازای هر 100 نفر طی یک سال در گروه LABA به چهار نفر به ازای هر 100 نفر طی یک سال در گروه اسپری‌های استنشاقی ترکیبی.
با وجود تناقض میان نتایج حاصل از سه مطالعه، تفاوت معنی‌داری از نظر دفعات بستری شدن در بیمارستان میان درمان‌ها مشاهده نشد، بنابراین نمی‌توانیم مطمئن باشیم که این امر چه معنایی دارد. درمان ترکیبی در بهبود کیفیت زندگی مرتبط با سلامت، نشانه‌هایی مانند تنگی نفس و سرفه، برخی معیارهای عملکرد ریه و همچنین کاهش استفاده از داروی نجات (rescue medication) موثرتر از LABA بود، اما دشوار است که بگوییم این تفاوت‌ها برای افراد مبتلا به COPD معنادار هستند یا خیر. فلوتیکازون/سالمترول در مقایسه با سالمترول منجر به بروز کاندیدیازیس (candidiasis) و عفونت‌های قفسه سینه بیشتری شد.
پژوهش‌های آینده باید نشان دهند که درمان ترکیبی موجب کاهش دفعات بستری شدن در بیمارستان می‌شود یا خیر، همچنین برای تخمین دقیق‌تر افزایش خطرات ابتلا به پنومونی ضروری هستند. این امر نیازمند انجام کارآزمایی‌های بیشتر با دوزهای مختلف کورتیکواستروئیدهای استنشاقی و مقایسه مستقیم اسپری‌های استنشاقی ترکیبی مختلف است. نتیجه‌گیری‌های این مرور تا نوامبر 2011 به‌روز هستند.
نگرانی‌ها در مورد آنالیز و دسترسی به داده‌های مطالعات، برتری ICS/LABA را نسبت به LABA به تنهایی در پیشگیری از تشدید بیماری زیر سوال می‌برد. تاثیرات مداخله بر بستری شدن در بیمارستان‌ها متناقض بوده و نیازمند بررسی‌های بیشتر است. شواهدی با کیفیت متوسط مبنی بر افزایش خطر پنومونی با ICS/LABA وجود داشت. شواهد با کیفیت متوسط وجود داشت که درمان‌ها تاثیرات مشابهی بر مورتالیتی داشتند. کیفیت زندگی، نمره نشانه‌ها، استفاده از داروی نجات و FEV 1 در گروه ICS/LABA بیشتر از گروه LABA بهبود یافت، اما تفاوت‌های میانگین برای این پیامدها احتمالا از نظر بالینی معنی‌دار نبودند. باید افزایش خطر ابتلا به پنومونی در مقابل کاهش احتمالی تشدید بیماری برای هر بیمار به صورت جداگانه سنجیده شود.
اطلاعات بیشتر در مورد مزایای نسبی و نرخ عوارض جانبی با اسپری‌های استنشاقی ترکیبی با استفاده از دوزهای مختلف کورتیکواستروئیدهای استنشاقی مفید خواهد بود. برای ارزیابی خطرات و مزایای مقایسه‌ای اسپری‌های استنشاقی ترکیبی مختلف، شواهدی از مقایسه‌های سر-به-سر لازم است.
هم استروئیدهای استنشاقی (inhaled steroids; ICS) و هم بتا 2 -آگونیست طولانی‌اثر (long-acting beta agonists; LABA) در مدیریت بیماری مزمن انسدادی ریه (chronic obstructive pulmonary disease; COPD) استفاده می‌شوند. در این مرور به‌روز شده، درمان ترکیبی LABA و ICS (به اختصار LABA/ICS) با دارویی حاوی LABA به تنهایی مقایسه شد.
ارزیابی کارآمدی ICS و LABA در یک اسپری استنشاقی واحد در مقایسه با اسپری استنشاقی حاوی فقط LABA در بزرگسالان مبتلا به COPD.
پایگاه ثبت تخصصی کارآزمایی‌های گروه راه‌های هوایی در کاکرین را جست‌وجو کردیم. تاریخ آخرین جست‌وجو نوامبر 2011 بود.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده دوسو کور (double-blind) را وارد این مرور کردیم. کارآزمایی‌هایی را وارد کردیم که ترکیبات ICS و LABA را در مقابل ترکیبات فقط حاوی LABA در افراد مبتلا به COPD مقایسه کردند.
دو نویسنده به‌طور مستقل از هم، خطر سوگیری (bias) مطالعه را ارزیابی و داده‌ها را استخراج کردند. پیامدهای اولیه شامل تشدید بیماری، مورتالیتی و پنومونی بودند، در حالی که پیامدهای ثانویه عبارت بودند از کیفیت زندگی مرتبط با سلامت (اندازه‌گیری شده با مقیاس‌های معتبر)، عملکرد ریه، خروج از مطالعه به دلیل عدم کارآمدی، خروج از مطالعه به دلیل عوارض جانبی، و تاثیرات جانبی. داده‌های دو حالتی (dichotomous data) در قالب نسبت‌های شانس یا نسبت نرخ (rate ratio) با استفاده از مدل اثرات تصادفی (random-effects model) و با 95% فواصل اطمینان (CIs)، و داده‌های پیوسته (continuous data) در قالب تفاوت‌های میانگین (MD) و با 95% CIها آنالیز شدند. سطح کیفیت شواهد را برای تشدید بیماری، مورتالیتی و پنومونی طبق توصیه‌های کارگروه درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) رتبه‌بندی کردیم.
چهارده مطالعه با معیارهای ورود مطابقت داشتند که 11,794 فرد مبتلا به COPD شدید را تصادفی‌سازی کردند. هر اسپری استنشاقی حاوی LABA به علاوه ICS (به اختصار LABA/ICS) را در مقایسه با اسپری استنشاقی حاوی فقط LABA ارزیابی کردیم، سپس به بررسی 10 مطالعه‌ای پرداختیم که فلوتیکازون به علاوه سالمترول (fluticasone plus salmeterol; FPS) را ارزیابی کرده و چهار مطالعه‌ای که بودزوناید به علاوه فورموترول (budesonide plus formoterol; BDF) را به‌طور جداگانه ارزیابی کردند. مطالعات طراحی خوبی داشتند و برای تصادفی‌سازی و کورسازی (blinding) دارای خطر پائین سوگیری بودند، اما نرخ خروج بیماران از مطالعه (attrition) بالا بود و این امر اعتماد ما را به این نتایج برای پیامدهایی غیر از مورتالیتی کاهش داد.
پیامدهای اولیه
شواهدی با کیفیت پائین نشان می‌داد نرخ تشدید بیماری در افرادی که از اسپری‌های استنشاقی LABA/ICS استفاده کردند، کمتر از افرادی بود که از اسپری استنشاقی فقط حاوی LABA استفاده کردند، این شواهد حاصل از نه مطالعه‌ای است که 9921 شرکت‌کننده را تصادفی‌سازی کردند (نسبت نرخ (rate ratio): 0.76؛ 95% CI؛ 0.68 تا 0.84). این یافته مطابق است با یک مورد تشدید بیماری به ازای هر نفر در سال در گروه دریافت‌کننده LABA، و 0.76 مورد تشدید بیماری به ازای هر نفر در سال در گروه دریافت‌کننده ICS/LABA. به دلیل وجود ناهمگونی آماری (statistical heterogeneity) میان نتایج مطالعات (I
2
= 68%) و خطر سوگیری ناشی از نرخ بالای قطع درمان در طول مطالعات، اعتماد ما به این تاثیر محدود شد. هنگامی که آنالیز بر اساس تعداد افرادی انجام شد که در طول مطالعه دچار یک یا چند بار تشدید بیماری شدند، FPS شانس تشدید بیماری را کاهش داد، نسبت شانس (OR): 0.83 (95% CI؛ 0.70 تا 0.98؛ 6 مطالعه، 3357 شرکت‌کننده). با فرض خطر تشدید 47% در گروه LABA طی یک سال، انتظار می‌رود 42% از افرادی که با LABA/ICS درمان می‌شوند، دچار تشدید بیماری شوند. نگرانی‌ها در مورد تاثیر سوگیری گزارش‌دهی (reporting bias)، ما را بر آن داشت تا کیفیت شواهد را برای این تاثیر از سطح بالا به متوسط کاهش دهیم.
تفاوت معنی‌داری در نرخ بستری شدن در بیمارستان دیده نشد (نسبت نرخ (rate ratio): 0.79؛ 95% CI؛ 0.55 تا 1.13، شواهد با کیفیت بسیار پائین به دلیل خطر سوگیری، عدم دقت (imprecision) آماری و ناهمگونی). در 10 مطالعه شامل 10,680 شرکت‌کننده، تفاوت معنی‌داری از نظر میزان مورتالیتی میان افرادی که از اسپری‌های استنشاقی ترکیبی و افرادی که از LABA استفاده کردند، مشاهده نشد (OR: 0.92؛ 95% CI؛ 0.76 تا 1.11، به دلیل عدم دقت آماری، کیفیت شواهد به سطح متوسط کاهش یافت). در 12 مطالعه با 11,076 شرکت‌کننده، وقوع پنومونی در افرادی که برای دریافت اسپری‌های استنشاقی ترکیبی تصادفی‌سازی شدند، شایع‌تر بود (OR: 1.55؛ 95% CI؛ 1.20 تا 2.01، شواهد با کیفیت متوسط به دلیل خطر سوگیری در رابطه با خروج بیماران از مطالعه (attrition))، خطر سالانه در گروه LABA به تنهایی حدود 3% در مقایسه با 4% در گروه درمان ترکیبی بود. هیچ تفاوت قابل توجهی میان نتایج مربوط به تشدید بیماری یا پنومونی در کارآزمایی‌هایی که دوزها یا انواع مختلف کورتیکواستروئید استنشاقی را اضافه کردند، مشاهده نشد.
پیامدهای ثانویه
ICS/LABA در بهبود کیفیت زندگی مرتبط با سلامت که توسط پرسشنامه تنفسی سنت جورج (St George's Respiratory Questionnaire) اندازه‌گیری شد (1.58 واحد کمتر با FPS؛ 2.69 واحد کمتر با BDF)، تنگی نفس (0.09 واحد کمتر با FPS)، نشانه‌ها (0.07 واحد کمتر با BDF)، نیاز به داروی نجات (rescue medication) (0.38 پاف کمتر در روز با FPS، و 0.33 پاف کمتر در روز با BDF)، و حجم بازدمی اجباری در یک ثانیه (FEV
1
) (70 میلی‌لیتر بیشتر با FPS، و 50 میلی‌لیتر بیشتر با BDF) موثرتر از LABA به تنهایی بود. بروز کاندیدیازیس (candidiasis) (OR: 3.75) و عفونت دستگاه تنفسی فوقانی (OR: 1.32) با FPS بیشتر از SAL گزارش شد. داده‌های عوارض جانبی مربوط به کاندیدیازیس را برای مطالعات BDF ترکیب نکردیم زیرا نتایج بسیار متناقض بودند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.