سوال مطالعه مروری
آیا اضافه کردن مصرف منظم فورموترول به کورتیکواستروئید استنشاقی (ICS) برای بزرگسالان یا کودکان مبتلا به آسم ایمن است؟
پیشینه
آسم، یک بیماری ریوی است. علائم عبارتند از خس‌خس سینه، تنگی‌نفس، و گرفتگی قفسه سینه. دو ویژگی اصلی آسم عبارتند از التهاب زمینه‌ای و انقباض برونش (bronchoconstriction) (سفت شدن عضلات اطراف لوله‌های کوچک در ریه‌ها). التهاب را می‌توان با مصرف روزانه استروئید استنشاقی درمان کرد. انقباض برونش را می‌توان با استفاده از یک آگونیست-بتا 2 برای شل کردن عضلات درمان کرد. این دارو راه‌های هوایی را باز و نفس کشیدن را آسان‌تر می‌کند. آگونیست-بتا 2 (beta2-agonists) را می‌توان به دو روش استفاده کرد: برای تسکین علائم گرفتگی قفسه سینه («آگونیست بتا 2 کوتاه‌اثر») و کمک به جلوگیری از علائم قبل از وقوع آنها («آگونیست‌های بتا 2 طولانی‌اثر» یا LABAs).
در صورتی که آسم با ICS دوز کم روزانه کنترل نشود، بسیاری از دستورالعمل‌های آسم، افزودن LABA روزانه را مانند فورموترول (formoterol) توصیه می‌کنند. ما مطمئن هستیم که LABA عملکرد ریه، علائم، کیفیت زندگی، و تشدیدها را بهبود می‌بخشد. با این حال، جنجال دیرینه‌ای در مورد میزان ایمنی این داروها برای افراد مبتلا به آسم وجود دارد. این چیزی است که ما می خواستیم در این مرور با تمرکز بر آسیب‌های نادر و جدی، کشف و بررسی کنیم. این موارد به صورت عوارضی تعریف شده‌اند که تهدید‌کننده زندگی هستند، نیاز به پذیرش در بیمارستان یا طولانی‌شدن مدت زمان بستری در بیمارستان دارند، یا منجر به معلولیت یا ناتوانی پایدار یا قابل‌توجه یا نقص مادرزادی می‌شوند.
نتایج کلیدی
ما داده‌های به دست آمده را از 29 مطالعه شامل 35751 بزرگسال و 10 مطالعه شامل 4035 کودک تا 17 سال، تجزیه‌وتحلیل کردیم. شرکت‌کنندگان در این مطالعات دارای شدت‌های مختلف آسم بودند که اغلب آنها قبلا با استفاده منظم از ICS (در طیف گسترده‌ای از دوزها) درمان شده بودند. تعداد بسیار کمی از کودکان در مطالعات بودند که به ما اجازه می‌دهند از این اثرات در کودکان مطمئن شویم.
30 مورد مرگ در 35751 بزرگسال گزارش شد. 17 مورد از این مرگ‌ها در شرکت‌کنندگان دریافت‌کننده فورموترول و ICS، و 13 مورد مرگ در شرکت‌کنندگان دریافت‌کننده ICS به‌تنهایی گزارش شد. سه مورد مرگ در بزرگسالان دریافت‌کننده فورموترول و ICS به علت آسم گزارش شد، اما هیچ موردی از مرگ به علت آسم با ICS به‌تنهایی وجود نداشت. هیچ موردی از مرگ در کودکان تا 17 سالگی گزارش نشد.
تعداد افرادی که دچار آسیب‌های جدی به هر علتی شدند، در بزرگسالان با و بدون فورموترول مشابه بود. اگر چه هیچ تفاوتی در خطر آسیب‌های جدی در بزرگسالان مبتلا به آسم مصرف‌کننده منظم فورموترول در ترکیب با ICS در مقایسه با ICS به‌تنهایی وجود نداشت، ما نمی‌توانیم با اطمینان کاهش یا افزایش خطر ابتلا به عوارض را در مقایسه با مصرف‌کنندگان ICS به‌تنهایی بیان کنیم.
کیفیت شواهد
ما قطعیت متوسطی در مورد داده‌های مربوط به بزرگسالان داشتیم، اما در مورد اثرات افزودن فورموترول به ICS در کودکان کمتر مطمئن بودیم. با توجه به تعداد کم مرگ‌ومیری که در این مطالعات رخ داد، ما هنوز هم برای اندازه‌گیری دقیق خطر افزودن فورموترول به ICS بر تعداد مرگ‌ومیرها اطلاعات کافی نداریم.
تقریبا تمام کارآزمایی‌ها از تولیدکنندگان دارو حمایت مالی دریافت کردند.
نگرانی‌های دیگر این بود که علت عوارض جانبی جدی (مثلا آیا آنها توسط مجریان کارآزمایی‌های مرتبط با آسم قضاوت شدند یا نه) به‌طور مستقل ارزیابی نشد، و شايد بتوان حدس زد فردی که دچار عارضه جانبی شده، در كدام گروه درماني قرار داشته است. اگر چه افراد در این کارآزمایی نمی‌دانستند که داروی ساختگی دریافت کرده‌اند یا درمان فعال، فورموترول اثر بسیار زیادی بر علائم داشت. این بدان معنی است که آنها ممکن است بتوانند حدس بزنند که چه کسی فورموترول دریافت کرده است. این امکان وجود نداشت که ما بتوانیم بگوییم این اتفاق رخ داده یا خیر، به همین دلیل ما در ابتدا به عوارض با هر علتی نگاه می‌کنیم که نیازی به ارزیابی علت ندارند.
نتیجه‌گیری‌ها
ما نمی‌توانیم با اطمینان بیان کنیم که افزودن فورموترول به ICS هیچ خطری در افزایش تعداد موارد مرگ‌ومیر در مقایسه با ICS به‌تنهایی ندارد. از سوی دیگر، ما هیچ شواهد قطعی از افزایش آسیب جدی نیافتیم. سه مورد مرگ مرتبط با آسم در مجموع 12777 بزرگسال درمان شده با فورموترول در ترکیب با ICS رخ داد. ما هیچ شواهد قطعی را از خطر آسیب‌های جدی غیرمرگبار منسوب به آسم، در ترکیب فورموترول با ICS در بزرگسالان، نیافتیم.
این خلاصه به زبان ساده تا فوریه 2019 به‌روز است.
ما تفاوتی را از نظر خطر مرگ (به هر علتی یا مرتبط با آسم) در بزرگسالان مصرف‌کننده ترکیبی از فورموترول و ICS در مقابل ICS به‌تنهایی نیافتیم (شواهد با قطعیت متوسط تا پایین). هیچ موردی از مرگ در کودکان و نوجوانان گزارش نشد. خطر مرگ هنگام دریافت هر دو درمان بسیار کم بود، اما ما نمی‌توانیم مطمئن باشیم که تفاوتی در مورتالیتی با افزودن فورموترول به ICS وجود دارد (شواهد با قطعیت پایین).
ما تفاوتی را در خطر SAEهای غیرمرگبار به هر علتی در بزرگسالان نیافتیم (شواهد با قطعیت بالا). نسخه قبلی این مرور، خطر کمتر SAEهای مرتبط با آسم را در بزرگسالان مصرف‌کننده ترکیبی از فورموترول و ICS نشان داده بود؛ با این حال، وارد کردن مطالعات جدید، دیگر تفاوتی را بین درمان‌ها نشان نمی‌دهند (شواهد با قطعیت متوسط).
تعداد موارد گزارش‌شده از کودکان و نوجوانان دچار SAEها اندک بود، بنابراین عدم قطعیت در این گروه سنی همچنان باقی می‌ماند.
ما نتایج حاصل از مطالعات بزرگ تحت نظارت FDA را وارد کردیم. تصمیم گیری‌های بالینی و اطلاعاتی که به بیماران در مورد استفاده منظم از فورموترول و ICS ارائه می‌شود، نیاز دارند تعادل بین منافع علائم شناخته‌شده از فورموترول و ICS را در مقابل میزان باقی‌مانده از عدم قطعیت مرتبط با اثرات مضر بالقوه آن در نظر بگیرند.
شواهد اپیدمیولوژیکی، ارتباط بین آگونیست‌های بتا 2 و افزایش مورتالیتی آسم را نشان داده‌اند. بحث‌های زیادی وجود دارد که آیا مصرف منظم (روزانه) بتا 2 آگونیست‌های طولانی‌اثر (LABA) در ترکیب با کورتیکواستروئیدهای استنشاقی (ICS) ایمن هستند یا خیر. این مرور به‌روزشده کاکرین شامل نتایج حاصل از دو کارآزمایی بزرگ است که 23422 نوجوان و بزرگسال را تحت نظارت سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) به کار گرفتند.
ارزیابی خطر مورتالیتی و عوارض جانبی جدی (SAEs) غیرمرگبار در کارآزمایی‌هایی که شرکت‌کنندگان مبتلا به آسم مزمن را به‌طور تصادفی به گروه درمان با فورموترول (formoterol) منظم و کورتیکواستروئیدهای استنشاقی در مقابل همان دوز از کورتیکواستروئید استنشاقی به‌تنهایی اختصاص دادند.
ما کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده را با استفاده از پایگاه ثبت تخصصی کارآزمایی‌های گروه راه‌های هوایی در کاکرین شناسایی کردیم. ما وب‌سایت‌های پایگاه‌های ثبت کارآزمایی بالینی را برای یافتن داده‌های کارآزمایی منتشر نشده و همچنین موارد ارسالی به FDA در رابطه با فورموترول کنترل کردیم. تاریخ آخرین جست‌وجو فوریه 2019 بود.
ما کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده (RCTs) را با طراحی موازی شامل بزرگسالان، کودکان، یا هر دو وارد کردیم که مبتلا به آسم با هر شدتی بودند و به‌طور منظم درمان فورموترول و ICS (به‌صورت جداگانه یا ترکیبی) را در مقابل همان دوز از ICS به مدت حداقل 12 هفته دریافت کردند.
ما از روش‌های استاندارد روش‌شناسی مورد انتظار کاکرین استفاده کردیم. ما داده‌های منتشر نشده را در مورد مورتالیتی و SAEها از حامیان مالی مطالعات به دست آوردیم. ما قطعیت شواهد را با استفاده از توصیه‌های GRADE ارزیابی کردیم. پیامدهای اولیه عبارت بودند از مورتالیتی به هر علتی و عوارض جانبی جدی غیرمرگبار به هر علتی.
ما 42 مطالعه را یافتیم که قابلیت ورود را داشتند و 39 مطالعه در تجزیه‌وتحلیل‌ها وارد شدند: 29 مطالعه شامل 35751 بزرگسال، و 10 مطالعه شامل 4035 کودک و نوجوان بودند. کورتیکواستروئیدهای استنشاقی شامل بكلومتازون (beclomethasone) (دوز روزانه اندازه‌گیری شده 200 تا 800 میکروگرم)، بودسوناید (budesonide) (200 تا 1600 میکروگرم)، فلوتیکازون (fluticasone) (200 تا 250 میکروگرم)، و مومتازون (mometasone) (200 تا 800 میکروگرم). دوز اندازه‌گیری شده فورموترول بین 12 تا 48 میکروگرم در روز بود. در اکثر مطالعات از ترکیب ثابت ICS استفاده شد. ما خطر سوگیری (bias) انتخاب، سوگیری عملکرد، و سوگیری ریزش را پایین ارزیابی کردیم، با این حال بسیاری از مطالعات ارزیابی مستقل را از علت SAEها گزارش نکردند.
مرگ‌ومیرها
17 مورد از 18645 بزرگسال دریافت‌کننده فورموترول و ICS و 13 مورد از 17106 بزرگسال دریافت‌کننده ICS به‌طور منظم، به یک دلیلی فوت کردند. نسبت شانس (OR) Peto تجمعی، 1.25 بود (95% فاصله اطمینان (CI)؛ 0.61 تا 2.56؛ شواهد با قطعیت متوسط)، که معادل یک مورد مرگ در هر 1000 بزرگسال درمان‌شده با ICS به‌تنهایی در 26 هفته بود؛ خطر متناظر در میان بزرگسالان دریافت‌کننده فورموترول و ICS نیز یک مورد مرگ بود (95% CI؛ 0 تا 2 مورد مرگ). هیچ موردی از مرگ‌ومیر در کارآزمایی‌های کودکان و نوجوانان گزارش نشد (4035 شرکت‌کننده) (شواهد با قطعیت پایین).
از نظر مرگ مرتبط با آسم، هیچ کودک و نوجوانی به علت آسم فوت نکردند، اما سه نفر از 12777 بزرگسال در گروه درمان با فورموترول و ICS به علت آسم درگذشتند (هر دو: شواهد با قطعیت پایین).
عوارض جانبی جدی غیرمرگبار
در مجموع 401 بزرگسال دریافت‌کننده فورموترول همراه با ICS، در مقایسه با 369 بزرگسال دریافت‌کننده ICS منظم، دچار یک SAE غیرمرگبار به هر علت شدند. Peto OR تجمعی، 1.00 بود (95% CI؛ 0.87 تا 1.16؛ شواهد با قطعیت بالا، 29 مطالعه، 35751 بزرگسال). برای هر 1000 بزرگسال درمان‌شده با ICS به‌تنهایی برای 26 هفته، 22 بزرگسال دچار یک SAE شدند؛ خطر متناظر برای افراد در گروه فورموترول و ICS نیز 22 بزرگسال بود (95% CI؛ 19 تا 25).
30 نفر از 2491 کودک و نوجوان دریافت‌کننده فورموترول با ICS، در مقایسه با 13 نفر از 1544 کودک و نوجوان دریافت‌کننده ICS به‌تنهایی، دچار یک SAE به هر علتی شدند. Peto OR تجمعی، 1.33 بود (95% CI؛ 0.71 تا 2.49؛ شواهد با قطعیت متوسط، 10 مطالعه، 4035 کودک و نوجوان). برای هر 1000 کودک و نوجوان درمان شده با ICS به‌تنهایی به مدت 12.5 هفته، 8 نفر دچار SAE غیرمرگبار شدند؛ خطر متناظر بین افراد گروه فورموترول و ICS معادل 11 کودک و نوجوان بود (95% CI؛ 6 تا 21).
عوارض جانبی جدی مرتبط با آسم
90 بزرگسال با فورموترول و ICS، در مقایسه با 102 نفر با ICS به‌تنهایی، دچار یک SAE غیرمرگبار مرتبط با آسم شدند. Peto OR تجمعی، 0.86 بود (95% CI؛ 0.64 تا 1.14؛ شواهد با قطعیت متوسط، 28 مطالعه؛ 35158 بزرگسال). برای هر 1000 بزرگسال درمان شده با ICS به‌تنهایی به مدت 26 هفته، 6 بزرگسال دچار یک SAE غیرمرگبار مرتبط با آسم شدند؛ خطر متناظر برای افراد در گروه فورموترول و ICS معادل 5 بزرگسال بود (95% CI؛ 4 تا 7).
در میان کودکان و نوجوانان، 9 نفر از دریافت‌کنندگان فورموترول و ICS، در مقایسه با 5 نفر از دریافت‌کنندگان ICS به‌تنهایی، دچار یک SAE غیرمرگبار مرتبط با آسم شدند. Peto OR تجمعی، 1.18 بود (%95 CI؛ 0.40 تا 3.51؛ شواهد با قطعیت بسیار پایین، 10 مطالعه، 4035 کودک و نوجوان). در هر 1000 کودک و نوجوان درمان شده با ICS به‌تنهایی به مدت 12.5 هفته، 3 نفر دچار SAE غیرمرگبار مرتبط با آسم شدند؛ خطر متناظر برای گروه فورموترول و ICS معادل 4 بود (95% CI؛ 1 تا 11).
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.