سوال مطالعه مروری
ارزیابی تاثیرات درمان‌های ترشح بزاق در بیماری نورون حرکتی (motor neuron disease; MND)، که تحت عنوان اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (amyotrophic lateral sclerosis; ALS) نیز شناخته می‌شود.
پیشینه
ترشح غیر-عمدی بزاق (سیالوره (sialorrhea)) یک نشانه ناراحت‌کننده است که بسیاری از افراد مبتلا به MND به دلیل مشکل در بلعیدن از آن رنج می‌برند. مدیریت بالینی سیالوره در حال حاضر شامل استفاده از ساکشن، درمان‌های دارویی و رویکردهای تهاجمی‌تر، از جمله تزریق سم بوتولینوم به غدد بزاقی (پاروتید و تحت-فکی)، پرتودرمانی برای غدد بزاقی، و جراحی برای بستن مجاری غدد بزاقی است. این یک نسخه به‌روز شده از مروری است که اولین‌بار در سال 2011 منتشر شد.
ویژگی‌های مطالعه
نویسندگان مرور کاکرین چهار کارآزمایی را شناسایی کردند که می‌توانستند در مرور گنجانده شوند.
در مرحله اول، 20 فرد مبتلا به MND یک تزریق تکی از سم بوتولینوم یا دارونما (placebo) (درمان ساختگی) به غدد بزاقی در هر طرف سر دریافت کردند.
مطالعه دیگری سم بوتولینوم و پرتودرمانی را مقایسه کرد و کور نشد (به این معنی که نه شرکت‌کنندگان و نه کارکنان نمی‌دانستند که درمان فعال تجویز شده است یا دارونما). از آنجایی که پیامدها همه شامل نظرات بیمار می‌شوند، در مورد نتایج عدم-قطعیت وجود دارد. علاوه بر این، محققان پنج دوز از بوتولینوم و سه دوز از پرتودرمانی را در یک گروه 20 نفره تست کردند که تفسیر نتایج را دشوار می‌کرد.
کارآزمایی سوم یک مطالعه متقاطع روی DMQ، ترکیبی از دکسترومتورفان هیدروبروماید (dextromethorphan hydrobromide) و کینیدین سولفات (quinidine sulfate) بود. 60 فرد مبتلا به MND که در مطالعه شرکت کردند به‌طور تصادفی به دو گروه تقسیم شدند؛ یک گروه حدود یک ماه DMQ دریافت کردند، یک دوره پاک‌شدگی دارو (washout period) (دوره بدون دارو) به مدت حدود دو هفته و سپس دارونما را به مدت حدود یک ماه دریافت کردند؛ گروه دوم به مدت یک ماه با دارونما شروع کردند، پیش از اینکه پس از دوره پاک‌شدگی درمان به DMQ تغییر یابد.
مطالعه چهارم، پچ‌های اسکوپولامین (scopolamine) (هیوسین (hyoscine)) یا پچ‌های دارونما را روی 10 فرد مبتلا به MND شدید تجویز کرد. یک طراحی متقاطع استفاده شد، شامل دو دوره درمان هفت روزه و یک دوره پاک‌شدگی به مدت هفت روز بین دوره‌ها.
نتایج کلیدی و کیفیت شواهد
داده‌های حاصل از مطالعه اول نشان می‌دهد که تزریق سم بوتولینوم در مقایسه با دارونما ممکن است باعث بهبود ترشح بزاق گزارش‌شده توسط شرکت‌کنندگان، بر اساس شواهد حاصل از 20 فرد شود، اما نتایج نشان‌دهنده عدم تاثیر نیز است. به نظر می‌رسد این مطالعه به خوبی طراحی شده و به خوبی انجام شده، اما ثابت شد که حفظ کورسازی آن دشوار است، که منجر به عدم-قطعیت در مورد اقداماتی می‌شود که به نظر یک شرکت‌کننده متکی است. تست‌های عینی مانند اندازه‌گیری حجم بزاق هم برای بیماران و هم برای کارکنان سخت است، اما می‌توانند داده‌های بسیار مفیدی را ارائه دهند؛ این مطالعه شواهدی را ارائه کرد که سم بوتولینوم احتمالا حجم میانگین بزاق را در هفته هشتم پس از تزریق کاهش می‌دهد. سم بوتولینوم ممکن است عوارض جانبی بیشتری نسبت به تزریق دارونما نداشته باشد و شاید تاثیر کمی بر کیفیت زندگی بر جای بگذارد.
کارآزمایی DMQ بهبودی در نمرات بزاق، گفتار و بلع را با توجه به یک معیار پیامد 21 آیتمی گزارش‌شده توسط بیمار و بهبودی را در گفتار گزارش کرد، اما بزاق یا بلع از دیگر معیارهای پیامد گزارش‌شده توسط بیمار گزارش نشدند. به سختی می‌توان گفت که تفاوت‌ها به اندازه‌ای بودند که در عمل مهم باشند. پزشکان به احتمال زیاد شرکت‌کنندگان را در صورتی که در مرحله درمان DMQ به جای مرحله درمان با دارونما بودند، به عنوان بهبود عملکرد بولبار (شامل بزاق، گفتار و بلع) ارزیابی کردند. عوارض جانبی همانطور بود که برای DMQ انتظار می‌رفت؛ شایع‌ترین آنها یبوست، اسهال، تهوع، و سرگیجه بودند؛ عوارض جانبی ممکن است با DMQ شایع‌تر از دارونما نباشد. این مطالعه کیفیت زندگی یا معیارهای عینی بلع را اندازه‌گیری نکرد. به نظر می‌رسد مطالعه به خوبی انجام شده اما موفقیت در مورد کورسازی نامشخص است.
شواهد حاصل از مطالعات در مورد سم بوتولینوم و پرتودرمانی و پچ‌های اسکوپولامین (هیوسین) برای نتیجه‌گیری کردن بسیار نامطمئن بود.
انجام پژوهش بیشتر در مورد سم بوتولینوم، DMQ یا حتی ترکیبی از آنها ارزشمند خواهد بود. کارآزمایی‌های آینده باید به اندازه کافی بزرگ باشند تا تاثیراتی را که دارای اهمیت آماری هستند، شناسایی کنند، و انجام پژوهش بیشتری در مورد معیارهای پیامد مورد نیاز است. اگرچه دیگر درمان‌ها در مطالعات مورد-شاهدی (که عموما شواهدی را با کیفیت پائین‌تر نسبت به مطالعات تصادفیسازی شده ارائه می‌کنند) بررسی شده‌اند، هیچ شواهدی برای مقایسه اثربخشی دیگر درمان‌های مختلف برای سیالوره وجود نداشت. برای مقایسه درمان‌های مختلف موجود و بهینه‌سازی رژیم‌های درمانی نیز انجام پژوهش بیشتری مورد نیاز است.
شواهد در این مرور تا آگوست 2021 به‌روز است.
شواهدی با قطعیت پائین یا با قطعیت متوسط برای استفاده از تزریق سم بوتولینوم B به غدد بزاقی و شواهدی با قطعیت متوسط برای استفاده از دکسترومتورفان خوراکی همراه با کینیدین (DMQ) برای درمان سیالوره در MND وجود دارد. شواهد در مورد پرتودرمانی در برابر تزریق سم بوتولینوم A، و پچ‌های اسکوپولامین برای نتیجه‌گیری کردن، بسیار نامطمئن است. انجام پژوهش بیشتر در مورد درمان سیالوره مورد نیاز است. دستیابی به داده‌هایی در مورد مشکل سیالوره در MND و اندازه‌گیری آن، هم از طریق معیارهای خود-گزارشی شرکت‌کنندگان و هم با تست‌های عینی، مورد نیاز است. این داده‌ها امکان توسعه RCTهای بهتر را فراهم می‌کنند.
بیماری نورون حرکتی (motor neuron disease; MND) که تحت عنوان اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (amyotrophic lateral sclerosis; ALS) نیز شناخته می‌شود، یک بیماری تخریب‌کننده عصبی پیشرونده است که ممکن است باعث دیسفاژی (dysphagia)، ضعف اندام، دیزآرتری (dysarthria)، ناپایداری عاطفی و نارسایی تنفسی شود. از آنجایی که تولید طبیعی بزاق روزانه 0.5 تا 1.5 لیتر است، از دست دادن پاک‌سازی بزاق به دلیل دیسفاژی منجر به تجمع بزاق و سیالوره (sialorrhea) می‌شود که اغلب به دیسترس و ناراحتی در افراد مبتلا به MND می‌انجامد. این یک نسخه به‌روز شده از مروری است که اولین‌بار در سال 2011 منتشر شد.
ارزیابی تاثیرات درمان‌های سیالوره در MND، از جمله داروها، پرتودرمانی و جراحی.
در 27 آگوست 2021، پایگاه ثبت تخصصی گروه عصبی‌عضلانی در کاکرین، CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ AMED؛ CINAHL؛ ClinicalTrials.gov و WHO ICTRP را جست‌وجو کردیم. کتاب‌شناختی‌های کارآزمایی‌های تصادفیسازی شده مشخص شده را بررسی کرده و در صورت لزوم با نویسندگان کارآزمایی تماس گرفتیم. برای شناسایی مقالات منتشر شده و منتشر نشده بیشتر، با متخصصان در این زمینه تماس گرفتیم.
کارآزمایی‌های تصادفیسازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) و شبه-RCTها، از جمله کارآزمایی‌های متقاطع، را در مورد هر مداخله‌ای برای درمان سیالوره و نشانه‌های مرتبط، در مقایسه با یکدیگر، دارونما (placebo) یا عدم-مداخله در افراد مبتلا به ALS/MND وارد کردیم.
از روش‌های استاندارد روش‌شناسی مورد نظر کاکرین استفاده کردیم.
چهار RCT را شامل 110 شرکت‌کننده مبتلا به MND شناسایی کردیم که تحت عنوان مبتلا به سیالوره صعب‌العلاج یا اختلال عملکرد بولبار (bulbar dysfunction) توصیف شدند.
یک مطالعه با طراحی خوب در مورد تزریق سم بوتولینوم B در مقایسه با دارونما به غدد بناگوشی (parotid) و تحت-فکی (submandibular) 20 شرکت‌کننده نشان داد که سم بوتولینوم B ممکن است باعث بهبودی در سیالوره گزارش‌شده توسط شرکت‌کننده شود، اما فاصله اطمینان (CI) با عدم تاثیر مداخله نیز هم‌سو و سازگار بود. شش نفر از نه شرکت‌کننده در گروه بوتولینوم و دو نفر از نه شرکت‌کننده در گروه دارونما بهبودی خود را گزارش کردند (خطر نسبی (RR): 3.00؛ 95% CI؛ 0.81 تا 11.08؛ 1 RCT؛ 18 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). یک معیار عینی نشان داد که سم بوتولینوم B در مقایسه با دارونما احتمالا تولید بزاق (بر حسب میلی‌لیتر/5 دقیقه) را در هشت هفته کاهش می‌دهد (MD: -0.50؛ 95% CI؛ 1.07- تا 0.07؛ 18 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت متوسط). سم بوتولینوم B ممکن است تاثیری اندک تا عدم تاثیر بر کیفیت زندگی داشته باشد، که در مقیاس Schedule for Evaluation of Individual Quality of Life direct weighting (SEIQoL-DW) (100-0، مقادیر بالاتر نشان دهنده کیفیت زندگی بهتر) اندازه‌گیری شد (MD: -2.50؛ 95% CI؛ 17.34- تا 12.34؛ 1 RCT؛ 17 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). نرخ وقوع عوارض جانبی ممکن است با سم بوتولینوم B و دارونما مشابه باشد (20 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). انجام‌دهندگان کارآزمایی‌ها وقوع هیچ رویداد جدی مرتبط با درمان را گزارش نکردند.
یک مطالعه پایلوت تصادفیسازی شده در مورد سم بوتولینوم A یا پرتودرمانی در 20 شرکت‌کننده، که در معرض خطر بالای سوگیری (bias) قرار داشت، شواهدی را با قطعیت بسیار پائین در مورد پیامد اولیه بر اساس Drool Rating Scale (DRS؛ محدوده 8 تا 39 امتیاز، نمرات بالاتر نشان‌دهنده بدتر شدن ریزش آب دهان) در 12 هفته ارائه کرد (اندازه تاثیرگذاری: 4.8-؛ 95% CI؛ 10.59- تا 0.92؛ P = 0.09؛ 1 RCT؛ 16 شرکت‌کننده). کیفیت زندگی اندازه‌گیری نشد. شواهد برای عوارض جانبی، که بلافاصله پس از درمان (RR: 7.00؛ 95% CI؛ 1.04 تا 46.95؛ 20 شرکت‌کننده)، و پس از چهار هفته (زمانی که دو فرد در هر گروه بزاق چسبناک داشتند) اندازه‌گیری شد، نیز بسیار نامطمئن بود.
یک مطالعه متقاطع تصادفیسازی و کنترل شده با دارونما فاز 2 روی دکسترومتورفان هیدروبروماید (dextromethorphan hydrobromide) با دوز 20 میلی‌گرم و کینیدین سولفات (DMQ) با دوز 10 میلی‌گرم نشان داد که DMQ ممکن است باعث بهبودی سیالوره بر اساس گزارش خود فرد شرکت‌کننده شود که با بهبود جزئی (کاهش) در میانگین نمرات برای پیامد اولیه، Center for Neurologic Study Bulbar Function Scale (CNS-BFS) نشان داده شد. میانگین کل CNS-BFS (طیف 21 (بدون نشانه) تا 112 (حداکثر نشانه‌ها)) برابر با 53.45 (خطای استاندارد (SE): 1.07) برای دوره درمان با DMQ و معادل 59.31 (SE: 1.10) برای دوره دارونما بود (تفاوت میانگین (MD): 5.85-؛ 95% CI؛ 8.77- تا 2.93-) که با کاهش جزئی در نمره زیر-مقیاس سیالوره CNS-BFS (بین 7 (بدون نشانه) تا 35 (حداکثر نشانه‌ها)) در مقایسه با دارونما همراه بود (MD: -1.52؛ 95% CI؛ 2.52- تا 0.52-) (1 RCT؛ 60 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). این کارآزمایی معیار عینی تولید بزاق یا کیفیت زندگی را گزارش نکرد. این مطالعه با خطر نامشخص سوگیری همراه بود. عوارض جانبی مشابه با دیگر کارآزمایی‌های DMQ بود، و ممکن است با نرخ مشابهی با دارونما (شواهد با قطعیت متوسط، 60 شرکت‌کننده)، با شایع‌ترین عوارض جانبی از جمله یبوست، اسهال، تهوع و سرگیجه رخ دهد. تهوع و اسهال در درمان DMQ منجر به یک مورد قطع درمان شد.
یک مطالعه متقاطع تصادفیسازی شده، دوسو-کور و کنترل شده با دارونما روی اسکوپولامین (scopolamine) (هیوسین (hyoscine))، که با استفاده از یک پچ پوستی انجام شد، شامل 10 شرکت‌کننده تصادفیسازی شده بود، که هشت نفر از آنها داده‌های اثربخشی را ارائه کردند. شرکت‌کنندگان، نماینده کوهورت‌های بالینی تحت مراقبت‌های معمول بالینی نبودند، زیرا لوله‌های تغذیه و ونتیلاسیون تراکئوستومی داشتند، و مطالعه در معرض خطر بالای سوگیری قرار داشت. این کارآزمایی شواهدی را با قطعیت بسیار پائین در مورد سیالوره در کوتاه-مدت (درمان 7 روزه، اندازه‌گیری شده بر اساس آیتم بزاق Amyotrophic Lateral Scelerosis Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-R) (P = 0.572)) و میزان بزاق تولید شده در کوتاه-مدت، همانطور که با وزن یک رول پنبه‌ای (P = 0.674)، یا حجم مکش روزانه دهانی (P = 0.69) مشخص می‌شود، ارائه کرد. کیفیت زندگی اندازه‌گیری نشد. شواهد عوارض جانبی نیز بسیار نامطمئن بود. یک نفر تحت درمان با اسکوپولامین دچار خشکی دهان بود و یک نفر به دلیل ابتلا به پنومونی آسپیراسیون که با درمان ارتباطی نداشت، فوت کرد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.