ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
در این مرور کاکرین، خواستیم بدانیم دارویی به نام سربرولیزین (Cerebrolysin) یا دیگر عوامل شبه-سربرولیزین تا چه حد در درمان سکته مغزی خوب عمل می‌کنند.
سکته مغزی چیست؟
سکته مغزی، حمله ناگهانی ضعف (weakness) است که معمولا یک طرف بدن را درگیر می‌کند. این اتفاق زمانی رخ می‌دهد که جریان خون به بخشی از مغز قطع شده، و جریان اکسیژن و مواد مغذی به سلول‌های مغزی متوقف می‌شود که به آن ایسکمی می‌گویند. اگر جریان خون به مغز متوقف شود، سلول‌های مغزی شروع به مُردن می‌کنند. این وضعیت می‌تواند منجر به آسیب مغزی، ناتوانی و احتمالا مرگ‌ومیر شود.
سکته‌های مغزی ایسکمیک شایع‌ترین نوع سکته مغزی هستند. سکته مغزی ایسکمیک هنگامی رخ می‌دهد که جریان خون توسط یک لخته خونی یا یک تکه از مواد چربی در یک شریان مسدود شود.
چرا این مرور مهم است؟
سکته مغزی یک اورژانس پزشکی بوده، و درمان فوری آن ضروری است. سکته‌های مغزی ایسکمیک اغلب با ترکیبی از داروها برای پیشگیری و حل شدن لخته‌های خونی، کاهش فشار خون، و کاهش سطوح کلسترول درمان می‌شوند.
سربرولیزین و عامل شبه-سربرولیزین کورتکسین (Cortexin)، مخلوطی از پروتئین‌ها، پپتیدها (اسیدهای آمینه با زنجیره کوتاه) و اسیدهای آمینه (مولکول‌های کوچکی که ترکیب می‌شوند و پروتئین تشکیل می‌دهند) هستند که از مغز حیوانات (گاو و خوک) گرفته شده‌اند. برخی از پروتئین‌های موجود در سربرولیزین یا کورتکسین به‌طور طبیعی در مغز انسان یافت می‌شوند و ممکن است به محافظت و ترمیم سلول‌های مغزی کمک کنند. استفاده از سربرولیزین و کورتکسین در برخی از کشورها به عنوان درمانی برای سکته مغزی شایع است.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
در جست‌وجوی مطالعاتی بودیم که استفاده از سربرولیزین یا عوامل شبه-سربرولیزین را برای درمان سکته مغزی ایسکمیک حاد بررسی کردند. برای یافتن مطالعات تصادفی‌سازی و کنترل‌شده‌ای به جست‌وجو پرداختیم که در آنها افراد، درمان خود را به صورت تصادفی دریافت کردند، زیرا این مطالعات قابل اعتمادترین شواهد را درباره درمان‌ها ارائه می‌دهند.
تاریخ جست‌وجو: شواهدی را که تا جون سال 2022 منتشر شدند، وارد کردیم.
آنچه که ما به دست آوردیم
هفت مطالعه را با حضور 1773 نفر پیدا کردیم كه دچار سکته مغزی ایسکمیک حاد شدند. این مطالعات به بررسی تاثیر تجویز سربرولیزین در کنار داروها برای پیشگیری و حل شدن لخته‌های خونی (درمان استاندارد) طی 48 ساعت نخست پس از وقوع سکته مغزی پرداختند. مطالعات این درمان را با درمان استاندارد به تنهایی یا درمان استاندارد به همراه یک درمان ساختگی (دارونما (placebo)) مقایسه کردند.
مطالعات در بیمارستان‌هایی در اتریش، کرواسی، جمهوری چک، مجارستان، روسیه، اسلواکی، اسلوونی، چین، هنگ‌کنگ، ایران، میانمار و کره جنوبی انجام شده، و از 28 روز تا 90 روز به طول انجامیدند.
نتایج مرور
افزودن سربرولیزین یا یک عامل شبه-سربرولیزین، کورتکسین، به درمان استاندارد احتمالا هیچ مزیتی برای کاهش خطر مرگ به هر علتی پس از سکته مغزی ندارد (6 مطالعه، 1689 نفر).
شواهد کافی را در مورد چگونگی تاثیر سربرولیزین یا عامل شبه-سربرولیزین کورتکسین بر موارد زیر پیدا نکردیم:
• خطر مرگ یا نیاز به دریافت مراقبت مداوم در پایان مطالعه؛
• خطر مرگ طی دو هفته پس از وقوع سکته مغزی؛
• زمان لازم برای توانایی بازگشت افراد به محل کار؛ یا
• به‌زیستی (well-being) افراد (کیفیت زندگی).
ما مطمئن نیستیم که افزودن سربرولیزین به درمان استاندارد باعث ایجاد تفاوت در تعداد افرادی شد که از مطالعه خارج شدند (6 مطالعه؛ 1689 نفر).
افزودن سربرولیزین به درمان استاندارد احتمالا باعث تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در موارد زیر شد:
• تعداد کل افرادی که مبتلا به تاثیرات ناخواسته جدی شدند (تاثیرات تهدیدکننده زندگی که منجر به مرگ‌ومیر، ناتوانی، یا بستری طولانی‌مدت‌تر در بیمارستان می‌شوند) (3 مطالعه؛ 1335 نفر)؛
• تعداد تاثیرات ناخواسته جدی که باعث مرگ‌ومیر می‌شوند (3 مطالعه؛ 1335 نفر).
با این حال، بیشتر افراد دریافت‌کننده سربرولیزین همراه با درمان استاندارد نسبت به افراد دریافت‌کننده درمان استاندارد (به تنهایی یا همراه با دارونما)، دچار تاثیرات ناخواسته جدی‌ای شدند که باعث مرگ آنها نشد (3 مطالعه؛ 1335 نفر).
سربرولیزین یا عامل شبه-سربرولیزین کورتکسین ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را در تعداد کل افرادی که دچار تاثیرات ناخواسته شدند، ایجاد کند (4 مطالعه، 1607 نفر).
قطعیت نتایج
اطمینان (قطعیت) متوسطی نسبت به نتایج این مرور داریم. با این حال، شواهد از تعداد کمی از مطالعات به دست می‌آیند. یک شرکت دارویی تولیدکننده سربرولیزین در سه مطالعه حضور داشت، که ممکن است بر نحوه طراحی، انجام، و گزارش‌دهی آنها تاثیر گذاشته باشد. اگر نتایج حاصل از مطالعات بیشتری در دسترس قرار گیرند، نتیجه‌گیری‌های ما احتمالا تغییر خواهند کرد.
نتیجه‌گیری‌‌ها
افزودن سربرولیزین یا یک عامل شبه-سربرولیزین، کورتکسین، به درمان استاندارد پس از سکته مغزی ایسکمیک حاد، احتمالا:
• خطر مرگ را کاهش نمی‌دهد.
افزودن سربرولیزین به درمان استاندارد پس از سكته مغزی ایسکمیک، احتمالا:
• بر تعداد افراد دچار تاثیرات ناخواسته جدی تاثیری نمی‌گذارد؛ ولی
• تعداد افراد را با تاثیرات ناخواسته جدی و غیرکشنده افزایش می‌دهد.
شواهدی با قطعیت متوسط نشان می‌دهد که سربرولیزین یا مخلوط‌های پپتیدی شبه-سربرولیزین که از مغز گاو گرفته می‌شوند، احتمالا هیچ تاثیر مفیدی در پیشگیری از مرگ‌ومیر به هر علتی در سکته مغزی ایسکمیک حاد ندارند. شواهدی با قطعیت متوسط نشان می‌دهد که سربرولیزین احتمالا هیچ تاثیر مفیدی بر تعداد کل افراد مبتلا به عوارض جانبی جدی ندارد. شواهدی با قطعیت متوسط همچنین حاکی از افزایش بالقوه در بروز عوارض جانبی جدی غیرکشنده با استفاده از سربرولیزین است.
سربرولیزین (Cerebrolysin) ترکیبی است از پپتیدهایی با وزن مولکولی پائین و اسیدهای آمینه که از مغز خوک به دست می‌آید و دارای خواص بالقوه نوروپروتکتیو (neuroprotective) است. این ترکیب به‌طور گسترده‌ای در درمان سکته مغزی ایسکمیک حاد (acute ischaemic stroke) در روسیه، اروپای شرقی، چین، و دیگر کشورهای آسیایی و پس از شوروی سابق مورد استفاده قرار می‌گیرد. این یک نسخه به‌روز شده از مروری است که نخستین‌بار در سال 2010 منتشر، و آخرین‌بار در سال 2020 به‌روز شد.
ارزیابی مزایا و آسیب‌های سربرولیزین یا عوامل شبه-سربرولیزین در درمان سکته مغزی ایسکمیک حاد.
در تاریخ می 2022، پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه سکته مغزی در کاکرین، CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ Web of Science Core Collection، همراه با Science Citation Index؛ LILACS و در تاریخ جون 2022 تعدادی از بانک‌های اطلاعاتی روسی را جست‌وجو کردیم. همچنین فهرست منابع، پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های در حال انجام، و خلاصه مقالات کنفرانس‌ها را جست‌وجو کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) که به مقایسه سربرولیزین یا عوامل شبه-سربرولیزین، شروع درمان طی 48 ساعت پس از ایجاد سکته مغزی و ادامه آن برای هر مدت زمانی، با دارونما (placebo) یا عدم درمان در افراد مبتلا به سکته مغزی ایسکمیک حاد پرداختند.
سه نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم معیارهای ورود را اعمال کرده، کیفیت کارآزمایی و خطر سوگیری (bias) را ارزیابی کرده، داده‌ها را استخراج کردند، و از معیارهای درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) برای بررسی شواهد بهره بردند.
هفت RCT (1773 شرکت‌کننده) معیارهای ورود را به این مرور داشتند. در این نسخه به‌روز شده، یک RCT از عامل شبه-سربرولیزین کورتکسین (Cortexin) را اضافه کردیم که 272 شرکت‌کننده در آن حضور داشتند.
از همان رویکردی برای ارزیابی خطر سوگیری استفاده کردیم که برای نسخه به‌روز شده قبلی مجددا ارزیابی شد: از طریق شناسایی، بررسی و ارزیابی پروتکل‌های مطالعه، توجه به قابلیت دسترسی عمومی پروتکل‌های مطالعه و پیامدهای گزارش‌شده را به قضاوت گزارش‌دهی انتخابی پیامد اضافه کردیم.
برای مطالعات سربرولیزین، خطر سوگیری را برای گزارش‌دهی انتخابی پیامد در همه مطالعات نامشخص ارزیابی کردیم؛ برای کورسازی (blinding) شرکت‌کنندگان و پرسنل در سه مطالعه در سطح پائین و در چهار مطالعه باقی‌مانده نامشخص؛ و برای کورسازی ارزیابان پیامد در سه مطالعه در سطح پائین و در چهار مطالعه نامشخص ارزیابی کردیم. خطر سوگیری را برای توليد توالی تخصیص در یک مطالعه در سطح پائین و در شش مطالعه باقی‌مانده نامشخص؛ برای پنهانسازی تخصیص (allocation concealment) در یک مطالعه در سطح پائین و در شش مطالعه نامشخص؛ و برای داده‌های ناقص پیامد در سه مطالعه در سطح پائین، و در چهار مطالعه باقی‌مانده در سطح بالا قضاوت کردیم. کمپانی تولیدکننده سربرولیزین از سه مطالعه چند مرکزی حمایت کرد، چه به‌طور کامل، یا با تهیه سربرولیزین و دارونما، کدهای تصادفی‌سازی کردن، کمک‌هزینه‌های پژوهشی، یا متخصصان آمار. دو مطالعه را در معرض خطر بالای دیگر سوگیری‌ها و پنج مطالعه باقی‌مانده را در معرض خطر نامشخص دیگر سوگیری‌ها قضاوت کردیم. مطالعه کورتکسین را برای داده‌های ناقص پیامد در معرض خطر پائین سوگیری و برای تمامی حوزه‌های دیگر در معرض خطر نامشخص سوگیری ارزیابی کردیم.
مرگ‌ومیر به هر علتی: سربرولیزین یا کورتکسین احتمالا منجر به تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در مرگ‌ومیر به هر علتی می‌شوند (خطر نسبی (RR): 0.96؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.65 تا 1.41؛ 6 کارآزمایی، 1689 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت متوسط).
هیچ یک از مطالعات واردشده در مورد پیامد عملکرد ضعیف گزارشی را ارائه نکردند، این پیامد به صورت مرگ‌ومیر یا وابستگی در پایان دوره پیگیری یا مرگ‌ومیر زودهنگام (طی دو هفته از شروع سکته مغزی)، کیفیت زندگی، یا زمان لازم تا بازگشت به ظرفیت قبلی برای کار تعریف شد.
فقط یک مطالعه به وضوح علت مرگ‌ومیر را گزارش داد: سکته مغزی (cerebral infarct) (چهار مورد در گروه سربرولیزین و دو مورد در گروه دارونما)، نارسایی قلبی (دو مورد در گروه سربرولیزین و یک مورد در گروه دارونما)، آمبولی ریوی (دو مورد در گروه دارونما)، و پنومونی (یک مورد در گروه دارونما).
ریزش نمونه (attrition) بدون مرگ‌ومیر (پیامد ثانویه): سربرولیزین یا مخلوط‌های پپتیدی مشابه ممکن است باعث ایجاد تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در ریزش نمونه (attrition) بدون مرگ‌ومیر شود، اما شواهد بسیار نامطمئن است، و سطح قابل توجهی از ناهمگونی (heterogeneity) وجود داشت (RR: 0.72؛ 95% CI؛ 0.38 تا 1.39؛ 6 کارآزمایی، 1689 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت بسیار پائین).
عوارض جانبی جدی (SAEs): سربرولیزین احتمالا تفاوتی اندک تا عدم تفاوت را در تعداد كل افراد مبتلا به SAE ایجاد می‌کند (RR: 1.16؛ 95% CI؛ 0.81 تا 1.66؛ 3 کارآزمایی؛ 1335 شركت‌كننده، شواهد با قطعیت متوسط). این شامل SAEهای کشنده (RR: 0.90؛ 95% CI؛ 0.59 تا 1.38؛ 3 کارآزمایی، 1335 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت متوسط) و افزایش در تعداد کل افراد مبتلا به SAEهای غیرکشنده (RR: 2.39؛ 95% CI؛ 1.10 تا 5.23؛ 3 کارآزمایی، 1335 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط) بود. در زیرگروه برنامه دوز 30 میلی‌لیتر به مدت 10 روز (دوز تجمعی 300 میلی‌لیتر)، این افزایش برجسته‌تر بود (RR: 2.87؛ 95% CI؛ 1.24 تا 6.69؛ 2 کارآزمایی، 1189 شرکت‌کننده).
تعداد کل افراد مبتلا به عوارض جانبی : سربرولیزین یا مخلوط‌های پپتیدی مشابه ممکن است تفاوتی اندک تا عدم تفاوت را در تعداد کل افراد مبتلا به عوارض جانبی ایجاد کنند (RR: 1.03؛ 95% CI؛ 0.92 تا 1.14؛ 4 کارآزمایی، 1607 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت پائین).
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.