پیشینه
لنفوم هوچکین (Hodgkin lymphoma; HL) نوعی بدخیمی مربوط به سیستم لنفاوی است. این بیماری در کودکان و بزرگسالان رخ می‌دهد اما در دهه سوم زندگی شایع‌تر است. این بدخیمی یکی از قابل درمان‌ترین انواع سرطان محسوب می‌شود. چهار مرحله از HL وجود دارد، مرحله I و II به عنوان مراحل اولیه HL و مراحل III و IV به عنوان مراحل پیشرفته در نظر گرفته می‌شوند. با استفاده از عوامل خطری مانند حضور یا عدم وجود بیماری‌های حجیم و حضور یا فقدان نشانه‌های B، مثل عرق شبانه یا تب، می‌توان مرحله اولیه HL را به دو زیرگروه اولیه مطلوب و اولیه نامطلوب تقسیم‌بندی کرد. گزینه‌های درمانی عبارتند از: شیمی‌درمانی، پرتودرمانی یا هر دو. پرتودرمانی ممکن است عوارض جانبی مرتبط با درمان بیشتری را نسبت به شیمی‌درمانی داشته باشد، از جمله بدخیمی‌های ثانویه؛ این حداقل مربوط به فیلدهای درمانی بزرگی است که در گذشته استفاده می‌شده است. با این‌حال، با فیلدهای مدرن و بسیار محدود کنونی درمان، خطر عوارض جانبی طولانی‌مدت ناشی از پرتودرمانی به‌طور قابل‌توجهی کاهش یافته است.
سوال مطالعه مروری
این مرور سیستماتیک، بقای کلی (overall survival; OS) و بقای بدون پیشرفت (progression free survival; PFS) بیماری را در بزرگسالان مبتلا به مرحله اولیه HL پس از دریافت شیمی‌درمانی به‌تنهایی یا شیمی‌درمانی به همراه پرتودرمانی، مقایسه می کند.
ویژگی‌های مطالعه
ما بانک‌های اطلاعاتی مهم پزشکی را مانند پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین و MEDLINE جست‌وجو کردیم. دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم به غربالگری، خلاصه‌سازی و تجزیهوتحلیل نتایج پرداختند. این امر منجر به گنجاندن هفت کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده با مجموع 2564 بیمار شد.
شواهد ارائه شده تا دسامبر 2016 به‌روز است.
نتایج اصلی
برای مقایسه شیمی‌درمانی به‌تنهایی و شیمی‌درمانی به علاوه پرتودرمانی، با همان تعداد از چرخه‌های شیمی‌درمانی در هر دو گروه، این مرور سیستماتیک هیچ شواهدی را دال بر وجود تفاوت در مورد OS بین مداخلات نیافت، هرچند، دو کارآزمایی این مرور به‌طور بالقوه در معرض خطر بالایی از سوگیری (bias) قرار داشتند، که به علت تعداد زیاد بیمارانی بود که پرتودرمانی برنامه‌ریزی شده را دریافت نکرده بودند. پس از حذف این دو کارآزمایی از تجزیه‌وتحلیل‌های بعدی، OS در بزرگسالانی که شیمی‌درمانی را همراه با پرتودرمانی دریافت کردند، بالاتر از افرادی بود که شیمی‌درمانی را به‌تنهایی دریافت کردند. PFS نیز در بزرگسالانی که شیمی‌درمانی به همراه پرتودرمانی دریافت می‌کردند، بالاتر بود. اکثر کارآزمایی‌ها عوارض جانبی (adverse events; AEs) را گزارش داده بودند اما به روش‌های مختلف. با توجه به ناکافی بودن اطلاعات قابل مقایسه، روی برخی عوارض جانبی که مورد توجه این مطالعه بود، تمرکز کردیم. در رابطه با مرگ‌ومیر ناشی از عفونت، مرگ‌ومیر ناشی از سرطان ثانویه و مرگ‌ومیر ناشی از بیماری قلبی، هیچ تفاوتی بین گروه‌های درمان وجود نداشت. برای میزان پاسخ کامل به درمان (complete response rate; CRR) هیچ شواهدی مبنی‌بر وجود تفاوت بین گروه‌های درمان به دست نیامد.
برای مقایسه شیمی‌درمانی تنها و شیمی‌درمانی همراه با پرتودرمانی با تعداد مختلف چرخه‌های شیمی‌درمانی بین دو گروه درمان، OS فقط در یک کارآزمایی گزارش شده بود. استفاده از شیمی‌درمانی به‌تنهایی ممکن است بتواند OS را، در مقایسه با شیمی‌درمانی به اضافه پرتودرمانی، بهبود بخشد. در رابطه با PFS هیچ تفاوتی بین گروه‌های درمانی وجود نداشت. پس از حذف یک کارآزمایی با بیمارانی که درمان برنامه‌ریزی شده دریافت نکرده بودند، نتایج نشان داد که شیمی‌درمانی همراه با پرتودرمانی PFS را بهبود می‌بخشد. در مورد مرگ‌ومیر ناشی از عفونت، مرگ‌ومیر ناشی از سرطان ثانویه و مرگ‌ومیر ناشی از بیماری قلبی، هیچ شواهدی حاکی از وجود تفاوت بین گروه‌های درمان وجود نداشت. CR گزارش نشد.
کیفیت شواهد
برای تعداد یکسان چرخه‌های شیمی‌درمانی در هر دو گروه، کیفیت شواهد مربوط به OS و PFS را متوسط، برای AEها و CR را پائین برآورد کردیم.
برای تعداد مختلف چرخه‌های شیمی‌درمانی بین گروه‌های درمانی، کیفیت شواهد مربوط به OS؛ PFS و AE را پائین در نظر گرفتیم.
نتیجه‌گیری
این مرور سیستماتیک اثرات شیمی‌درمانی تنها و شیمی‌درمانی به اضافه پرتودرمانی را در بزرگسالان مبتلا به مرحله اولیه HL مقایسه کرد.
در مقایسه با تعداد چرخه‌های یکسان شیمی‌درمانی در هر دو گروه درمان، به شواهدی با کیفیت متوسط دست یافتیم که نشان می‌داد PFS در بیمارانی که شیمی‌درمانی را همراه با پرتودرمانی دریافت کرده بودند بالاتر از افرادی است که شیمی‌درمانی را به‌تنهایی دریافت کردند. اضافه کردن پرتودرمانی به شیمی‌درمانی احتمالا تاثیری بر OS ندارد یا تاثیر آن بسیار اندک است. انجام تجزیهوتحلیل پس از حذف کارآزمایی‌هایی با احتمال بالقوه بالای خطر سوگیری، نشان داد که شیمی‌درمانی به اضافه پرتودرمانی می‌تواند OS را بهبود بخشد (کیفیت شواهد هر دو تجزیهوتحلیل متوسط).
به دلیل کیفیت پائین شواهد نتایج مربوط به مقایسه شیمی‌درمانی به‌تنهایی و شیمی‌درمانی به اضافه پرتودرمانی با تعداد مختلف سیکل‌های شیمی‌درمانی بین دو گروه درمان، تاثیر آن بر OS و PFS مشخص نشد.
این مرور سیستماتیک اثرات شیمی‌درمانی تنها و شیمی‌درمانی به اضافه پرتودرمانی را در بزرگسالان مبتلا به مرحله اولیه HL مقایسه کرد.
برای مقایسه این دو گروه با تعداد چرخه‌های شیمی‌درمانی یکسان، شواهدی با کیفیت متوسط نشان داد که PFS در بیماران دریافت کننده شیمی‌درمانی همراه با پرتودرمانی بالاتر از افرادی است که شیمی‌درمانی را به‌تنهایی دریافت می‌کنند. افزودن پرتودرمانی به شیمی‌درمانی احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت بر OS دارد. تجزیهوتحلیل حساسیت که با حذف کارآزمایی‌هایی صورت گرفت که احتمال خطر بالقوه ابتلا به سوگیری‌های دیگر در آن‌ها بالا بود، نشان داد شیمی‌درمانی به اضافه پرتودرمانی توانسته OS را، در مقایسه با شیمی‌درمانی تنها، ارتقاء بخشد.
برای مقایسه با تعداد مختلف سیکل‌های شیمی‌درمانی بین گروه‌ها، تاثیر روی OS و PFS مشخص نشد، زیرا کیفیت شواهد مربوط به این نتایج پائین بود.
درمان ترکیبی که شامل شیمی‌درمانی و به دنبال آن پرتودرمانی موضعی است، درمان استاندارد برای بیماران مبتلا به لنفوم هوچکین (Hodgkin lymphoma; HL) محسوب می‌شود. با این حال، با توجه به عوارض طولانی‌مدت آن مانند بدخیمی‌های ثانویه، جایگاه پرتودرمانی اخیرا زیر سوال قرار گرفته و برخی از گروه‌های مطالعات بالینی در این موارد طرفدار استفاده از شیمی‌درمانی به‌تنهایی هستند.
ارزیابی اثرات شیمی‌درمانی به‌تنهایی در مقایسه با شیمی‌درمانی همراه با پرتودرمانی در بزرگسالان مبتلا به مرحله اولیه HL.
برای نسخه اولیه این مرور، به‌منظور دستیابی به کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) مربوط به مقایسه شیمی‌درمانی به‌تنهایی با شیمی‌درمانی همراه با پرتودرمانی، از ژانویه 1980 تا نوامبر 2010 در منابع زیر به جست‌وجو پرداختیم: MEDLINE؛ Embase؛ CENTRAL و مجموعه مقالات کنفرانس (انجمن آمریکایی هماتولوژی، انجمن آمریکایی انکولوژی بالینی و سمپوزیوم بین‌المللی لنفوم هوچکین). برای به‌روزرسانی مرور، در MEDLINE؛ CENTRAL و مجموعه مقالات کنفرانس تا دسامبر 2016 جست‌وجو کردیم.
هرگونه RCT را که به مقایسه شیمی‌درمانی به‌تنهایی با شیمی‌درمانی همراه با پرتودرمانی در بیماران مبتلا به مرحله اولیه HL پرداخته بودند، وارد مطالعه کردیم. کارآزمایی‌هایی را که بیش از 20% از بیماران آن‌ها مبتلا به مراحل پیشرفته بیماری بودند، از مطالعه کنار گذاشتیم. از آنجا که ارزش پرتودرمانی اضافه شده به شیمی‌درمانی هنوز مشخص نیست، دوره‌های بیشتر شیمی‌درمانی را نیز با گروه کنترل مقایسه کردیم. در این به‌روزرسانی مرور، یک مقایسه دوم را نیز در مطالعه گنجاندیم و آن بررسی کارآزمایی‌هایی با تعداد مختلف دوره‌های شیمی‌درمانی بین گروه‌های مداخله و کنترل بود، و در هر دو گروه از یک رژیم شیمی‌درمانی مشابه استفاده شد. کارآزمایی‌هایی را که فقط کودکان را ارزیابی کرده بودند، حذف کردیم، بنابراین این به‌روزرسانی، فقط شامل کارآزمایی‌هایی می‌شود که بزرگسالان را وارد کرده بودند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم داده‌ها را استخراج کرده و کیفیت کارآزمایی‌ها را ارزیابی کردند. به‌منظور دستیابی به اطلاعات از دست‌رفته، با نویسندگان مطالعات تماس گرفتیم. برای اندازه‌گیری نتایج، از نسبت خطر (HR) برای بقای کلی (overall survival; OS) و بقای بدون پیشرفت (progression-free survival; PFS) بیماری و از خطر نسبی (RR) برای نرخ پاسخ استفاده کردیم. از آن‌جایی که همه کارآزمایی‌ها PFS را مطابق با تعاریف ما گزارش نکرده بودند، تمام نتایج مشابه (مثلا بقای بدون حادثه) را به صورت کنترل تومور/PFS ارزیابی کردیم.
جست‌وجوی ما منجر به دستیابی به 5518 منبع بالقوه مرتبط شد. از این تعداد، هفت RCT را با مجموع 2564 بیمار در تجزیهوتحلیل گنجاندیم. برخلاف نسخه اولیه این مرور که شامل پنج کارآزمایی بود، کارآزمایی‌هایی را که کودکان را تصادفی‌سازی کرده بودند، حذف کردیم. در نهایت، یک کارآزمایی را از تجزیه‌وتحلیل‌های قبلی حذف و سه کارآزمایی جدید را شناسایی کردیم.
پنج کارآزمایی با 1388 بیمار، استفاده از شیمی‌درمانی را به‌تنهایی و شیمی‌درمانی را همراه با پرتودرمانی با هم مقایسه کرده بودند، که تعداد دوره‌های شیمی‌درمانی در هر دو گروه با هم برابر بود. اضافه شدن پرتودرمانی به شیمی‌درمانی احتمالا تاثیر اندکی بر OS داشته یا بی‌تاثیر بود (HR: 0.48؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.22 تا 1.06؛ P = 0.07؛ شواهد با کیفیت متوسط) اما دو کارآزمایی دارای احتمال بالقوه خطر بالای سوگیری (bias) بودند که ناشی از تعداد زیاد بیمارانی بود که پرتودرمانی برنامه‌ریزی‌شده دریافت نکرده بودند. پس از حذف این کارآزمایی‌ها در یک تجزیهوتحلیل مربوط به حساسیت، نتایج نشان داد که ترکیب شیمی‌درمانی و پرتودرمانی توانسته میزان OS را، در مقایسه با شیمی‌درمانی به‌تنهایی، بهبود بخشد (HR: 0.31؛ 95% CI؛ 0.19 تا 0.52؛ P < 0.00001؛ شواهد با کیفیت متوسط). برخلاف شیمی‌درمانی تنها، استفاده از شیمی‌درمانی همراه با پرتودرمانی توانست PFS را بهبود بخشد (HR: 0.42؛ 95% CI؛ 0.25 تا 0.72؛ P = 0.001؛ شواهد با کیفیت متوسط). در رابطه با مرگ‌ومیر ناشی از عفونت (RR: 0.33؛ 95% CI؛ 0.01 تا 8.06؛ P = 0.5؛ شواهد با کیفیت پائین)، مرگ‌ومیر ناشی از سرطان ثانویه (RR: 0.53؛ 95% CI؛ 0.07 تا 4.29؛ P = 0.55؛ شواهد با کیفیت پائین) و مرگ‌ومیر ناشی از بیماری قلبی (RR: 2.94؛ 95% CI؛ 0.31 تا 27.55؛ P = 0.35؛ شواهد با کیفیت پائین)، شواهدی دال بر وجود تفاوت بین استفاده از شیمی‌درمانی به‌تنهایی و استفاده از شیمی‌درمانی به همراه پرتودرمانی به دست نیامد. در مورد پاسخ کامل به درمان (complete response rate; CRR) (RR: 1.08؛ 95% CI؛ 0.93 تا 1.25؛ P = 0.33؛ شواهد با کیفیت پائین)، هیچ شواهدی مبنی‌بر وجود تفاوت بین گروه‌های درمان نبود.
دو کارآزمایی با 1176 بیمار، ترکیبی را از شیمی‌درمانی به‌تنهایی و شیمی‌درمانی به اضافه پرتودرمانی، با تعداد مختلف دوره‌های شیمی‌درمانی در هر دو دسته مقایسه کردند. OS فقط در یک کارآزمایی گزارش شد، استفاده از شیمی‌درمانی به‌تنهایی (با چرخه‌های بیشتر شیمی‌درمانی) ممکن است بتواند OS را، در مقایسه با شیمی‌درمانی همراه با پرتودرمانی، بهبود بخشد (HR: 2.12؛ 95% CI: 1.03 تا 4.37؛ P = 0.04؛ شواهد با کیفیت پائین). این کارآزمایی همچنین احتمال بالقوه خطر بالای سوگیری داشت که ناشی از تعداد زیاد بیمارانی بود که درمان برنامه‌ریزی شده را دریافت نکرده بودند. طبق شواهد، تفاوتی بین شیمی‌درمانی به‌تنهایی و شیمی‌درمانی به اضافه پرتودرمانی در مورد PFS وجود نداشت (HR: 0.42؛ 95% CI؛ 0.14 تا 1.24؛ P = 0.12؛ شواهد با کیفیت پائین). پس از آن‌که کارآزمایی‌ای که بیماران آن درمان برنامه‌ریزی شده را دریافت نکرده بودند از تجزیهوتحلیل حساسیت کنار گذاشته شد، نتایج نشان داد ترکیب شیمی‌درمانی و پرتودرمانی توانسته PFS را، در مقایسه با شیمی‌درمانی تنها، بهبود بخشد (HR: 0.24؛ 95% CI؛ 0.070 تا 0.88؛ P = 0.03؛ بر اساس یک کارآزمایی). در رابطه با مرگ‌ومیر ناشی از عفونت (RR: 6.90؛ 95% CI؛ 0.36 تا 132.34؛ P = 0.2؛ شواهد با کیفیت پائین)؛ مرگ‌ومیر ناشی از سرطان دوم (RR: 2.22؛ 95% CI؛ 0.7 تا 7.03؛ P = 0.18؛ شواهد با کیفیت پائین) و مرگ‌ومیر ناشی از بیماری قلبی (RR: 0.99؛ 95% CI؛ 0.14 تا 6.90؛ P = 0.99؛ شواهد با کیفیت پائین)، تفاوتی بین استفاده از شیمی‌درمانی تنها و شیمی‌درمانی همراه با پرتودرمانی وجود نداشت. میزان CRR گزارش نشده بود.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.