پیشینه
سرطان تخمدان علت اصلی مرگومیر ناشی از سرطان زنان است. درمان استاندارد شامل جراحی و شیمی‌درمانی است. پاسخ به شیمی‌درمانی معمولا خوب است؛ با این حال، اکثر زنان دچار عود بیماری می‌شوند، که هیچ درمان دارویی برای آن وجود ندارد. حضور سلول‌های ایمنی خاص در تومورها با بقای طولانی همراه است. این نشان می‌دهد که تحریک پاسخ‌های ایمنی ضد-تومور (یعنی ایمونوتراپی (immunotherapy)) ممکن است یک رویکرد مفید برای بهبود پیامدها میان زنان مبتلا به سرطان تخمدان باشد.
سوال مطالعه مروری
این مرور امکان‌پذیری ایمونوتراپی فعال را با آنتی‌ژن خاص ارزیابی کرد. هدف ایمونوتراپی فعال با آنتی‌ژن خاص ایجاد پاسخ‌های ایمنی ضد-تومور از طریق تجویز آنتی‌ژن تومور است - مولکولی که توسط سلول‌های تومور تولید و به سختی توسط سلول‌های سالم تولید می‌شود. نویسندگان مرور اطلاعات مربوط به پیامدهای بالینی، پاسخ‌های ایمونولوژیک و عوارض جانبی را گردآوری کردند.
یافته‌های اصلی
67 مطالعه را شناسایی کردیم که شامل 3632 زن مبتلا به سرطان تخمدان بود و بین سال‌های 1966 تا 2017 منتشر شدند. استراتژی‌ای که اغلب توصیف شد تجویز آنتی‌بادی‌های هدفمند آنتی‌ژن CA-125 تومور بودند (2347 شرکت‌کننده در 17 مطالعه). اکثر این مطالعات در ابتدا پاسخ‌های ایمنولوژیک و ایمنی را ارزیابی کردند. نشانه‌های شبه-آنفولانزا و اختلالات دستگاه گوارش در 7% تا 30% از شرکت‌کنندگان رخ داد. محققان اغلب آنتی‌بادی‌ها و سلول‌های ایمنی تشخیص دهنده آنتی‌ژن CA-125 تومور را شناسایی کردند، هر چند نرخ پاسخ بین مطالعات متفاوت بود. علیرغم این پاسخ‌های ایمونولوژیک امیدوار کننده، چهار مطالعه بزرگ، مزیت بقای بیش‌تری را برای شرکت‌کنندگان تحت درمان با آنتی‌بادی CA-125 مستقیم نسبت به شرکت‌کنندگان دریافت کننده دارونما (placebo) گزارش نکردند.
برای استراتژی‌هایی که به تجویز آنتی‌بادی وابسته نیستند، هنوز نمی‌توان نتیجه‌گیری‌های مشابهی گرفت. در مجموع، نویسندگان مطالعه گزارش دادند که درمان به خوبی تحمل شده و عوارض جانبی التهابی در محل تزریق اغلب مشاهده شد. محققان پاسخ‌های سیستم ایمنی را برای بسیاری از استراتژی‌های مورد مطالعه مشاهده کردند، اما مزایای بالینی این استراتژی‌ها باید در کارآزمایی‌های بزرگ مورد بررسی قرار گیرد.
قطعیت شواهد و نتیجه‌گیری‌ها
از آن‌جایی که در حال حاضر شواهدی با قطعیت بالا برای مزیت بالینی در دسترس است، درمان آنتی‌بادی هدفمند CA-125 نباید در درمان استاندارد به شکل فعلی آن گنجانده شود.
بر اساس عدم وجود یکنواختی در طراحی مطالعات وارد شده، ما به شدت طرفدار پذیرش کلی تعاریف پاسخ، دستورالعمل‌های گزارش‌دهی حوادث جانبی و دستورالعمل‌های انجام و گزارش‌دهی کارآزمایی هستیم. علاوه بر این، نتایج به دست آمده از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) در حال انتظار هستند وRCTهای بیش‌تری باید انجام شوند.
ما نتیجه گرفتیم که علیرغم پاسخ‌های ایمونولوژیک نویدبخش، هنوز ایمونوتراپی فعال با آنتی‌ژن اختصاصی بالینی اثربخش از نظر بالینی برای سرطان تخمدان وجود ندارد. نتایج باید با احتیاط تفسیر شوند، زیرا نویسندگان مرور اطلاعات مرتبط با مرگومیر قابل توجهی را برای ارزیابی خطر سوگیری در RCTها و NRSها پیدا کردند.
این دومین نسخه به‌روز از اولین مرور منتشر شده در کتابخانه کاکرین است (شماره 2، 2010) است و بعدا به‌روز شد (شماره 9، 2014).
علیرغم پیشرفت‌های شیمی‌درمانی، پیش‌آگهی در مورد سرطان تخمدان ضعیف باقی مانده است. هدف ایمونوتراپی فعال نوع خاصی از آنتی‌ژن (antigen-specific active immunotherapy) القای پاسخ‌های ایمنی ضد-تومور اختصاصی آنتی‌ژن تومور به عنوان درمان جایگزین برای سرطان تخمدان است.
هدف اولیه
- ارزیابی اثربخشی بالینی ایمونوتراپی فعال نوع خاصی از آنتی‌ژن برای درمان سرطان تخمدان که از طریق پاسخ تومور، اندازه‌گیری شده با معیارهای ارزیابی پاسخ در تومورهای جامد (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors; RECIST) و/یا سطوح آنتی‌ژن سرطان (cancer antigen; CA)-125، پاسخ به درمان پس از ایمونوتراپی و تفاوت‌های بقا ارزیابی شد.
- علاوه بر این، تعداد پاسخ‌های مشاهده شده آنتی‌ژن خاص هومورال و سلولار (humoral and cellular) را رکورد کردیم.
هدف ثانویه
- تعیین این‌که چه ترکیبی از استراتژی‌های ایمونوتراپی با آنتی‌ژن‌های توموری، بهترین نتایج ایمونولوژیک و بالینی را فراهم می‌کند.
برای نسخه قبلی این مرور، ما یک جست‌وجوی سیستماتیک در پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL؛ شماره 3، 2009)؛ در کتابخانه کاکرین؛ پایگاه ثبت تخصصی گروه سرطان زنان در کاکرین؛ بانک‌های اطلاعاتی MEDLINE و Embase و clinicaltrials.gov (از 1966 تا جولای 2009) انجام دادیم. هم‌چنین جست‌وجوهای دستی در مجموعه مقالات جلسات سالانه مرتبط انجام دادیم (از 1996 تا جولای 2009).
برای اولین نسخه به‌روز این مرور، جست‌وجوها را تا اکتبر 2013 و برای به‌روز کردن این نسخه، جست‌وجوها را تا جولای 2017 تمدید کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) و هم‌چنین مطالعات غیر-تصادفی‌سازی شده (NRSs) را که شامل شرکت‌کنندگان مبتلا به سرطان تخمدان اپیتلیال بودند، بدون در نظر گرفتن مرحله بیماری، که با ایمونوتراپی فعال با آنتی‌ژن خاص، بدون در نظر گرفتن نوع واکسن، آنتی‌ژن مورد استفاده، درمان کمکی مورد استفاده، جریان واکسیناسیون، برنامه درمان، درمان شدند و پیامدهای بالینی یا ایمونولوژیکی را گزارش کردند، جست‌وجو کردیم.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم داده‌ها را استخراج کردند. خطر سوگیری (bias) RCTها را با توجه به روش‌های استاندارد روش‌شناسی مورد انتظار کاکرین و NRSها را با استفاده از وارد حوزه‌های کیفیتی مناسب‌تر برای NRS ارزیابی کردیم.
67 مطالعه را وارد کردیم (بیان کننده 3632 زن مبتلا به سرطان تخمدان اپیتلیال است). مشاهدات قابل توجه این مرور عدم وجود یکنواختی در انجام و گزارش‌دهی مطالعات ایمونوتراپی زودهنگام را نشان می‌دهد. تعاریف پاسخ نشان می‌دهد تفاوت‌های قابل توجهی بین کارآزمایی‌ها وجود دارد، که باعث می‌شود مقایسه نتایج کارآزمایی‌ها نامعتبر باشد. اطلاعات مربوط به حوادث جانبی اغلب محدود است. علاوه بر این، گزارشات حاصل از RCTها و NRSها اغلب فاقد اطلاعات ضروری مرتبط با ارزیابی خطر سوگیری هستند. بنابراین، نمی‌توانیم سوگیری‌های جدی را در بسیاری از کارآزمایی‌های وارد شده منتفی بدانیم. با این حال، سوگیری‌های انتخاب، ریزش نمونه (attrition) و گزارش‌دهی انتخابی احتمالا تحت تاثیر مطالعات وارد شده در این مرور قرار گرفته است. رتبه‌بندی سیستم درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) فقط برای بقا بالا بود؛ برای سایر پیامدهای اولیه، رتبه‌بندی GRADE بسیار پائین بود.
بزرگ‌ترین مجموعه شواهد برای تراپی آنتی‌بادی هدفمند CA-125 موجود است (17 مطالعه؛ 2347 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). مطالعات غیر-تصادفی‌سازی شده در مورد آنتی‌بادی‌درمانی هدفمند CA-125 بهبود بقا را میان پاسخ‌های هومورال و/یا سلولار، با فقط حوادث جانبی متوسط، نشان می‌دهد. با این وجود، چهار کارآزمایی بزرگ تصادفی‌سازی و کنترل شده با دارونما (placebo)، علیرغم وجود پاسخ‌های ایمنی در تقریبا 60% از شرکت‌کنندگان، هیچ مزیت بالینی نشان ندادند. زمان عود با آنتی‌بادی مونوکلونال CA-125 در مقایسه با دارونما، به ترتیب، از 10.3 تا 18.9 ماه در برابر 10.3 تا 13 ماه بود (شش RCT؛ 1882 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بالا). فقط یک RCT داده‌های مربوط به بقای کل را ارائه داد، که نرخ 80% را در هر دو گروه درمان و دارونما گزارش کرد (سه RCT؛ 1062 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بالا). سایر مطالعات کوچک که بسیاری از آنتی‌ژن‌های مختلف توموری را هدف قرار دادند نتایج ایمونولوژیکی امیدوار کننده‌ای را ارائه کرده‌اند. از آن‌جایی که این استراتژی‌ها هنوز در RCTها تست نشده‌اند، در مورد اثربخشی بالینی نمی‌توان هیچ نتیجه قابل اعتمادی گرفت. با توجه به نتایج امیدبخش ایمونولوژیک و عوارض جانبی محدود و سمیّت گزارش شده، کشف اثربخشی بالینی در RCTهای بزرگ خوب طراحی شده ممکن است ارزشمند باشد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.