سوال مطالعه مروری
آیا مصرف مکمل ویتامین D از ابتلا به سرطان پیشگیری می‌کند؟
پیشینه
شواهد موجود در مورد ویتامین D و وقوع سرطان جالب اما مبهم است. بسیاری از مطالعات مشاهده‌ای، همچنین کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده نشان می‌دهند که سطوح بالای ویتامین D در خون با کاهش وقوع سرطان مرتبط است. با این حال، نتایج به دست آمده از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده که تاثیر مکمل ویتامین D را بر پیشگیری از سرطان بررسی می‌کنند، متناقض هستند.
ویژگی‌‌های مطالعه
هدف از این مرور سیستماتیک، آنالیز مزایا و آسیب‌های ناشی از مصرف اشکال مختلف ویتامین D، به ویژه بر وقوع سرطان، بود. در مجموع 18 کارآزمایی، داده‌هایی را برای این مرور ارائه کردند؛ 50,623 شرکت‌کننده به صورت تصادفی به گروه دریافت‌کننده ویتامین D یا دارونما (placebo) یا عدم درمان اختصاص یافتند. همه کارآزمایی‌ها در کشورهایی با سطح درآمد بالا انجام شدند.
نتایج کلیدی
سن شرکت‌کنندگان بین 47 و 97 سال بود، و به‌طور میانگین 81% از آنها را زنان تشکیل دادند. اکثر شرکت‌کنندگان، کمبود ویتامین D نداشتند. تجویز ویتامین D به‌طور میانگین شش سال طول کشید، و اکثر محققین کارآزمایی از ویتامین D₃ (کله‌کلسیفرول (cholecalciferol)) استفاده کردند. هیچ شواهد محکمی را پیدا نکردیم که نشان دهد مصرف مکمل ویتامین D باعث کاهش یا افزایش وقوع سرطان در زنان عمدتا مسن ساکن جامعه می‌شود. ما شاهد کاهش مورتالیتی به هر علتی (all-cause mortality) و مورتالیتی مرتبط با سرطان میان شرکت‌کنندگان تحت درمان با ویتامین D/D₃ در مقایسه با شرکت‌کنندگان گروه‌های کنترل بودیم. با این حال، با استفاده از آنالیز مرحلهای کارآزمایی (trial sequential analysis)، یعنی یک رویکرد آماری برای تایید مجدد یا زیر سوال بردن این یافته‌ها، نتیجه می‌گیریم که این نتایج می‌توانند به دلیل خطاهای تصادفی (random errors) (بازی شانس) به دست آمده باشند. همچنین شواهدی را یافتیم مبنی بر اینکه ترکیب مکمل‌های ویتامین D₃ و کلسیم باعث افزایش وقوع سنگ کلیه می‌شوند، اما طبق کارآزمایی‌های واردشده هنوز مشخص نیست که ویتامین D₃، کلسیم، یا هر دو، مسوول این تاثیر بودند یا خیر. علاوه بر این، این نتایج همچنین می‌توانستند به دلیل خطاهای تصادفی (بازی شانس) بوده باشند.
کیفیت شواهد
تعداد زیادی از شرکت‌کنندگان مطالعه، کارآزمایی‌ها را پیش از تکمیل ترک کردند و این امر نگرانی‌هایی را در مورد اعتبار نتایج ایجاد می‌کند. اکثر کارآزمایی‌ها به خوبی و منصفانه انجام نشدند، به‌طوری‌که نتایج احتمالا دارای سوگیری بود (یعنی این احتمال وجود داشت که مزایا بیش از حد تخمین زده شده و آسیب‌ها دست کم گرفته شده باشند).
به‌روز بودن شواهد
شواهد تا فوریه 2014 به‌روز است.
در حال حاضر هیچ شواهد محکمی وجود ندارد که مصرف مکمل ویتامین D باعث کاهش یا افزایش وقوع سرطان در زنان عمدتا مسن ساکن جامعه می‌شود. مکمل ویتامین D₃ باعث کاهش مورتالیتی ناشی از سرطان و مصرف مکمل ویتامین D باعث کاهش مورتالیتی به هر علتی شد، اما این تخمین‌ها به دلیل این واقعیت که تعداد بسیار کمی از شرکت‌کنندگان مورد بررسی قرار گرفتند، و نیز به دلیل وجود خطرات سوگیری ریزش نمونه (attrition bias) ناشی از انصراف تعداد قابل توجهی از شرکت‌کنندگان از ادامه درمان در معرض خطر خطاهای نوع I قرار داشتند. ترکیب مکمل‌های ویتامین D₃ و کلسیم باعث افزایش نفرولیتیازیس شد، در حالی که بر اساس کارآزمایی‌های واردشده هنوز مشخص نیست که مصرف ویتامین D₃، کلسیم، یا هر دو، مسوول این تاثیر بودند یا خیر. به انجام کارآزمایی‌های بیشتری در مورد مکمل‌های ویتامین D، برای ارزیابی مزایا و آسیب‌های آنها میان شرکت‌کنندگان جوان، مردان و افرادی که سطح ویتامین D پائین‌تری دارند، و ارزیابی طول دوره درمان طولانی‌تر و همچنین دوزهای بالاتر ویتامین D نیاز داریم. پیگیری همه شرکت‌کنندگان برای کاهش سوگیری ریزش نمونه ضروری است.
در مورد این مساله که مصرف مکمل ویتامین D در کاهش ابتلا به سرطان موثر است یا خیر، شواهد متناقضی وجود دارد.
ارزیابی تاثیرات مفید و مضر مکمل ویتامین D در پیشگیری از ابتلا به سرطان در بزرگسالان.
پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل‌شده کاکرین (CENTRAL)؛ MEDLINE؛ EMBASE؛ LILACS
؛
Science Citation Index Expanded و نمايه‌نامه استنادی مقالات مطرح‌شده در کنفرانس‌های علمی را تا فوریه 2014 جست‌وجو کردیم. کتاب‌شناختی‌های (bibliography) مقالات مرتبط را بررسی کرده و از کارشناسان و شرکت‌های داروسازی برای یافتن کارآزمایی‌های بیشتر کمک خواستیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده‌ای را وارد این مرور کردیم که در آنها تاثیر ویتامین D با هر دوز، مدت، و مسیر مصرف در برابر دارونما (placebo) یا عدم انجام مداخله در بزرگسالان سالم، یا افراد انتخاب شده از بین جمعیت عمومی، یا افراد مبتلا به بیماری‌های خاص، مقایسه شد. ویتامین D می‌توانست به صورت مکمل ویتامین D (ویتامین D₃ (کله‌کلسیفرول (cholecalciferol)) یا ویتامین D₂ (ارگوکلسیفرول (ergocalciferol))، یا فرم فعال ویتامین D (یعنی 1α-هیدروکسی‌ویتامین D (آلفاکلسیدول (alfacalcidol)، یا 1,25-دی‌هیدروکسی‌ویتامین D (کلسیتریول (calcitriol)) تجویز شده باشد.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم داده‌ها را استخراج کردند. متاآنالیزهای مدل اثرات تصادفی (random-effect) و مدل اثر ثابت (fixed-effect model) را انجام دادیم. برای پیامدهای دو حالتی (dichotomous outcome)، خطرات نسبی (RRs) را محاسبه کردیم. خطر سوگیری (bias) را در حوزه‌های ارزیابی خطر خطاهای سیستماتیک مد نظر قرار دادیم. آنالیزهای مرحلهای کارآزمایی (Trial Sequential Analyses; TSA) را برای ارزیابی خطر خطاهای تصادفی (random errors) انجام دادیم.
هجده کارآزمایی تصادفی‌سازی شده با 50,623 شرکت‌کننده، داده‌هایی را برای انجام آنالیز ارائه کردند. همه کارآزمایی‌ها در کشورهایی با سطح درآمد بالا انجام شدند. بیشتر کارآزمایی‌ها دارای خطر سوگیری بالا، عمدتا سوگیری منفعت (for-profit)، بودند. بیشتر کارآزمایی‌ها شامل زنان مسن ساکن جامعه (در سنین47 تا 97 سال) بودند. ویتامین D با میانگین وزن‌دهی شده (weighted mean) شش سال تجویز شد. چهارده کارآزمایی ویتامین D₃، یک کارآزمایی ویتامین D₂ و سه کارآزمایی مکمل کلسیتریول را بررسی کردند. وقوع سرطان در 1927/25,275 (7.6%) فرد دریافت‌کننده ویتامین D در برابر 1943/25,348 (7.7%) فرد دریافت‌کننده مداخلات کنترل مشاهده شد (RR: 1.00؛ (95% فاصله اطمینان (CI): 0.94 تا 1.06)؛ P = 0.88؛ I² = 0%؛ 18 کارآزمایی؛ 50,623 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط طبق ابزار درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE)). آنالیز مرحلهای کارآزمایی (TSA) از 18 کارآزمایی با محوریت ویتامین D نشان می‌دهد که ناحیه عدم تاثیر (futility) پس از کارآزمایی 10ام به دست می‌آید، و به ما این امکان را می‌دهد که نتیجه بگیریم تاثیر احتمالی مداخله، در صورت وجود، کمتر از 5% کاهش در نسبت خطر (relative risk) است. در آنالیزهای زیرگروه انجام شده در کارآزمایی‌هایی با خطر پائین سوگیری در مقایسه با کارآزمایی‌هایی با خطر سوگیری بالا؛ کارآزمایی‌هایی بدون خطر سوگیری منفعت در مقایسه با کارآزمایی‌هایی با خطر سوگیری منفعت؛ کارآزمایی‌هایی برای ارزیابی پیشگیری اولیه در مقایسه با کارآزمایی‌هایی برای ارزیابی پیشگیری ثانویه؛ کارآزمایی‌هایی شامل شرکت‌کنندگان با سطوح ویتامین D کمتر از 20 نانوگرم/میلی‌لیتر در بدو ورود در مقایسه با کارآزمایی‌هایی شامل شرکت‌کنندگان با سطوح ویتامین D برابر با 20 نانوگرم/میلی‌لیتر یا بیشتر در بدو ورود؛ یا کارآزمایی‌هایی با استفاده همزمان از مکمل کلسیم در مقایسه با کارآزمایی‌هایی بدون استفاده از کلسیم، تفاوت‌های اساسی را در تاثیر ویتامین D بر وقوع سرطان مشاهده نکردیم. ویتامین D، نرخ مورتالیتی به هر علتی (all-cause mortality) را کاهش داد (1854/24,846 (7.5%) در برابر 2007/25,020 (8.0%)؛ RR: 0.93؛ (95% CI؛ 0.88 تا 0.98)؛ P = 0.009؛ I² = 0%؛ 15 کارآزمایی؛ 49,866 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط)، اما TSA نشان می‌دهد که این یافته می‌تواند به دلیل خطاهای تصادفی باشد. وقوع سرطان در 1918/24,908 (7.7%) فرد دریافت‌کننده ویتامین D₃ در برابر 1933/24,983 (7.7%) فرد دریافت‌کننده مداخلات کنترل مشاهده شد (RR: 1.00؛ (95% CI؛ 0.94 تا 1.06)؛ P = 0.88؛ I² = 0%؛ 14 کارآزمایی؛ 49,891 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط). TSA انجام‌شده از کارآزمایی‌هایی با محوریت ویتامین D₃ نشان می‌دهد که ناحیه عدم تاثیر پس از کارآزمایی 10ام به دست می‌آید، و به ما این امکان را می‌دهد که نتیجه بگیریم تاثیر احتمالی مداخله، در صورت وجود، کمتر از 5% کاهش در نسبت خطر است. ویتامین D₃ میزان مورتالیتی ناشی از سرطان را کاهش داد (558/22,286 (2.5%) در برابر 634/22,206 (2.8%)؛ RR: 0.88؛ (95% CI؛ 0.78 تا 0.98)؛ P = 0.02؛ I² = 0%؛ 4 کارآزمایی؛ 44,492 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین)، اما TSA نشان می‌دهد که این یافته می‌تواند به دلیل خطاهای تصادفی باشد. مصرف ویتامین D₃ همراه با کلسیم باعث افزایش نفرولیتیازیس (nephrolithiasis) شد (RR: 1.17؛ (95% CI؛ 1.03 تا 1.34)؛ P = 0.02؛ I² = 0%؛ 3 کارآزمایی؛ 42,753 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط). با این حال، TSA حاکی از آن است که این یافته می‌تواند به دلیل خطاهای تصادفی به دست آمده باشد. هیچ داده‌ای را در مورد کیفیت زندگی مرتبط با سلامت یا اقتصاد سلامت در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده موجود در این مرور نیافتیم.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.