سوال مطالعه مروری
شواهد مربوط به تاثیرات و بی‌خطری مصرف متوتروکسات (methotrexate) را برای حفظ بهبودی در بیماران مبتلا به کولیت اولسراتیو (ulcerative colitis) با منابع علمی پزشکی تا 26 جون 2014 مرور کردیم.
پیشینه
کولیت اولسراتیو (ulcerative colitis) چیست؟
کولیت اولسراتیو یک بیماری التهابی مزمن روده است که با اپیزودهای مکرر بیماری فعال مشخص شده و معمولا رکتوم یا کولون یا هر دو را درگیر می‌کند. افراد مبتلا به بیماری فعال ممکن است دچار کرامپ‌های شکمی، فوریت برای دفع مدفوع، و اسهال خونی شوند. وقتی نشانه‌ها متوقف می‌شوند، افراد در حال بهبودی در نظر گرفته می‌شوند.
متوتروکسات چیست؟
متوتروکسات دارویی است که پاسخ‌های ایمنی بدن را کاهش داده و می‌تواند باعث کاهش التهاب مرتبط با کولیت اولسراتیو شود.
ویژگی‌های مطالعه
پژوهشگران سه مطالعه را با مجموع 165 شرکت‌کننده شناسایی کردند. یک مطالعه (67 بیمار) متوتروکسات خوراکی (12.5 میلی‌گرم/هفته) را با دارونما (placebo) (به عنوان مثال یک قرص قند یا داروی ساختگی) مقایسه کرد، یک مطالعه (26 بیمار) متوتروکسات خوراکی (15 میلی‌گرم/هفته) و سولفاسالازین (sulfasalazine) (3 گرم/روز) را با سولفاسالازین تنها، و یک مطالعه (در مجموع 72 بیمار؛ که 34 بیمار مبتلا به کولیت اولسراتیو بودند) متوتروکسات خوراکی (15 میلی‌گرم/هفته) را با 6-مرکاپتوپورین (mercaptopurine) (1.5 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز) یا 5-آمینوسالیسیلیک اسید (aminosalicylic acid) (3 گرم/روز) مقایسه کردند. سطح دو مطالعه با کیفیت بسیار پائین و سطح یک مطالعه کنترل شده با دارونما با کیفیت بالا ارزیابی شدند.
نتایج کلیدی
هیچ تفاوتی بین گروه‌های درمان متوتروکسات و دارونما (placebo) از نظر تعداد افرادی که بهبودی را در نُه ماه حفظ کردند، وجود نداشت. این نشان می‌دهد که استفاده از دوز پائین (12.5 میلی‌گرم/هفته) متوتروکسات باعث حفظ بهبودی در بیماران مبتلا به کولیت اولسراتیو غیر-فعال نمی‌شود. با این حال، به دلیل کم بودن تعداد افرادی که مورد ارزیابی قرار گرفتند، این نتیجه نامطمئن است.
هیچ تفاوتی بین گروه‌های درمان ترکیبی (متوتروکسات به همراه سولفاسالازین) و درمان سولفاسالازین از نظر تعداد افرادی که بهبودی را در 12 ماه حفظ کردند، وجود نداشت. به دلیل طراحی ضعیف مطالعه و کم بودن تعداد شرکت‌کنندگان، این نتیجه‌گیری نامطمئن است.
مطالعه کوچک دیگر تفاوتی را بین متوتروکسات و دیگر درمان‌ها (6- مرکاپتوپورین و 5-آمینوسالیسیلیک اسید) از لحاظ نسبت شرکت‌کنندگانی که قادر به حفظ بهبودی بودند، نشان نداد. به دلیل طراحی ضعیف مطالعه و کم بودن تعداد شرکت‌کنندگان، نتایج به دست آمده نامطمئن است.
عوارض جانبی گزارش‌شده در مطالعات عبارت بودند از لکوپنی (leucopenia) (کاهش تعداد گلبول‌های سفید)، میگرن، راش پوستی، تهوع و اختلال هضم (سوء‌هاضمه)، آلوپسی (alopecia) خفیف (ریزش مو)، افزایش خفیف در سطح آنزیم موجود در کبد (آسپارتات آمینوترانسفراز (aspartate aminotransferase))، تجمع چرک در بافت شکم (آبسه صفاقی)، سطوح پائین غیر-طبیعی پروتئین آلبومین در خون (هیپوآلبومینمی (hypoalbuminemia))، و پنومونی.
در حال حاضر، نتایج کارآزمایی‌های پزشکی استفاده از دوز پائین متوتروکسات خوراکی (12.5 میلی‌گرم تا 15 میلی‌گرم/هفته) را برای حفظ بهبودی در افراد مبتلا به کولیت اولسراتیو غیر-فعال تائید نمی‌کنند. مشخص نیست که دوز بالاتر متوتروکسات خوراکی، یا تجویز متوتروکسات از راه‌های مختلف (مثلا تزریقی)، برای حفظ بهبودی در افراد مبتلا به کولیت اولسراتیو غیر-فعال موثر است یا خیر.
در آینده، پژوهشگران باید مطالعه‌ای را با تعداد بیشتری از شرکت‌کنندگانی انجام دهند که دوز بالاتری را از متوتروکسات (15 تا 25 میلی‌گرم/هفته) دریافت می‌کنند. مطالعات آینده باید متوتروکسات تزریقی را نیز بررسی کنند. نتایج چنین مطالعاتی ممکن است عدم-قطعیت موجود را در مورد استفاده از متوتروکسات به عنوان درمان نگهدارنده در افراد مبتلا به کولیت اولسراتیو غیر-فعال برطرف کنند.
نتایج برای پیامدهای اثربخشی و بی‌خطری بین متوتروکسات و دارونما، متوتروکسات و سولفاسالازین، متوتروکسات و 6- مرکاپتوپورین و متوتروکسات و 5-آمینوسالیسیلیک اسید نامطمئن بودند. اینکه دوز بالاتر یا تجویز وریدی متوتروکسات می‌تواند بر کولیت اولسراتیو ساکن موثر باشد یا خیر، مشخص نیست. در حال حاضر هیچ شواهدی برای حمایت از استفاده از متوتروکسات در حفظ بهبودی در کولیت اولسراتیو وجود ندارد. مطالعات بیشتری برای تعیین اثربخشی و بی‌خطری درمان نگهدارنده متوتروکسات در بیماران مبتلا به کولیت اولسراتیو ساکن مورد نیاز است. کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده با روش‌شناسی دقیق و در مقیاس بزرگ مورد نیاز است. این مطالعات باید دوزهای بالاتر متوتروکسات (مثلا 15 تا 25 میلی‌گرم/هفته) و تجویز وریدی را بررسی کنند.
متوتروکسات (methotrexate)، یک آنتاگونیست فولات (folate antagonist)، نوعی داروی سرکوب‌کننده سیستم ایمنی است که برای درمان چندین اختلال التهابی از جمله بیماری کرون (Crohn's disease) موثر است. درمان کولیت اولسراتیو (ulcerative colitis)، که یک بیماری التهابی مزمن روده مرتبط است، می‌تواند چالش‌برانگیز باشد. این مرور سیستماتیک به‌روز شده، شواهد فعلی را پیرامون استفاده از متوتروکسات برای حفظ القای بهبودی در کولیت اولسراتیو خلاصه می‌کند.
هدف از انجام این مرور، بررسی اثربخشی و بی‌خطری (safety) مصرف متوتروکسات برای حفظ بهبودی در بیماران مبتلا به کولیت اولسراتیو بود.
ما MEDLINE؛ EMBASE؛ CENTRAL و پایگاه ثبت تخصصی کارآزمایی‌های گروه IBD/FBD در کاکرین را از ابتدا تا 26 جون 2014 جست‌وجو کردیم. منابع مطالعه و مقالات مروری نیز برای یافتن کارآزمایی‌های دیگر جست‌وجو شدند. چکیده‌های مقالات به دست آمده از نشست‌های علمی اصلی متخصصین گوارش نیز برای شناسایی پژوهش‌های منتشر شده فقط به صورت چکیده، مورد جست‌وجو قرار گرفتند.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده که در آنها متوتروکسات با دارونما (placebo) یا یک مقایسه‌کننده فعال در بیماران مبتلا به اولسراتیو ساکن مقایسه شد، برای گنجاندن در نظر گرفته شدند.
دو نویسنده به‌طور مستقل از هم داده‌ها را استخراج و خطر سوگیری (bias) را برای هر مطالعه ارزیابی کردند. پیامد اولیه وقوع عود بالینی یا اندوسکوپیک مطابق تعریف ارائه‌‌شده در مطالعات اولیه بود. پیامدهای ثانویه شامل فراوانی و ماهیت عوارض جانبی، تغییر امتیاز فعالیت بیماری و تاثیر نگهدارندگی استروئید (steroid-sparing effect) بود. خطر نسبی (RR) و 95% فاصله اطمینان (CI) متناظر را برای پیامدهای دو-حالتی محاسبه کردیم. داده‌ها بر اساس قصد درمان (intention‐to‐treat) آنالیز شدند. کیفیت کلی شواهدی که از پیامدها حمایت کردند با کمک معیارهای درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی شدند.
سه کارآزمایی (165 مقاله) معیارهای ورود را داشتند. یک مطالعه متوتروکسات خوراکی (12.5 میلی‌گرم/هفته) را با دارونما مقایسه کرد، مطالعه دیگر متوتروکسات خوراکی (15 میلی‌گرم/هفته) را با 6-مرکاپتوپورین (mercaptopurine) (6-MP؛ 1.5 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز) یا 5-آمینوسالیسیلیک اسید (aminosalicylic acid) (5-ASA؛ 3 گرم/روز) و مطالعه دیگر متوتروکسات (15 میلی‌گرم/هفته) را در ترکیب با سولفاسالازین (sulfasalazine) (3 گرم/روز) با سولفاسالازین مقایسه کردند. مطالعه کنترل شده با دارونما دارای خطر پائین سوگیری ارزیابی شد. مطالعه‌ای که متوتروکسات را با 6-MP و 5-ASA مقایسه کرد، با خطر بالای سوگیری و مطالعه‌ای که متوتروکسات و سولفاسالازین را ارزیابی کرد، با خطر نامشخص سوگیری برای تولید توالی، پنهان‌سازی تخصیص و کورسازی رتبه‌بندی شد. مطالعه کنترل شده با دارونما هیچ تفاوتی را با اهمیت آماری در نسبتی از بیماران که بهبودی خود را حفظ کردند، نیافت. در نُه ماه، 36% از بیماران گروه متوتروکسات (5/14) در مقایسه با 54% از بیماران گروه دارونما (10/18) بهبودی خود را حفظ کردند (RR: 0.64؛ 95% CI؛ 0.28 تا 1.45). با توجه به داده‌های بسیار پراکنده (15 رویداد)، آنالیز GRADE کیفیت کلی شواهد را برای این پیامد در سطح پائین نشان داد. مطالعه‌ای که درمان ترکیبی را با سولفاسالازین مقایسه کرد، تفاوتی را با اهمیت آماری در نسبتی از بیماران که وضعیت بهبودی خود را حفظ کردند، نشان نداد. در 12 ماه، 100% از بیماران گروه درمان ترکیبی (14/14) در مقایسه با 75% از بیماران گروه سولفاسالازین (9/12) بهبودی خود را حفظ کردند (RR: 1.32؛ 95% CI؛ 0.94 تا 0.86)، آنالیز GRADE نشان داد که به‌طور کلی به دلیل خطر نامشخص سوگیری و داده‌های بسیار پراکنده، سطح کیفیت شواهد برای این پیامد بسیار پائین بود (23 رویداد). هیچ تفاوتی با اهمیت آماری در حفظ نرخ بهبودی بین متوتروکسات و 6-MP یا بین متوتروکسات و 5-ASA وجود نداشت. در 76 هفته، 14% از بیماران گروه متوتروکسات (1/7) در مقایسه با 64% (7/11) از بیماران گروه 6-MP (RR: 0.22؛ 95% CI؛ 0.03 تا 1.45) و 0% (0/2) از بیماران گروه 5-ASA (RR: 1.13؛ 95% CI؛ 0.06 تا 20.71) وضعیت بهبودی خود را حفظ کردند. آنالیز GRADE نشان داد کیفیت کلی شواهد حاصل از این مطالعه به علت خطر بالای سوگیری و داده‌های بسیار پراکنده در سطح بسیار پائین بود. عوارض جانبی گزارش شده در این مطالعات عبارت بودند از لکوپنی گذرا (transient leucopenia)، میگرن، تهوع و اختلال هضم، آلوپسی (alopecia) خفیف، افزایش خفیف در سطح آسپارتات آمینوترانسفراز (aspartate aminotransferase)، آبسه پریتوئن، هیپوآلبومینمی (hypoalbuminemia)، راش شدید و پنومونی (pneumonia) غیر-معمول.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.