سوال مطالعه مروری
محققان شواهد را در مورد اثر داروهای ضد‌التهابی غیر‌استروئیدی (NSAIDها) به عنوان درمان همراه، در زنان ناباروری مورد بررسی قراردادند که تحت درمان کمک باروری قرار داشتند.
پیشینه
تکنولوژی‌های کمک باروری (assisted reproductive technologies; ART) شامل تکنیک‌هایی می‌شوند که اغلب در درمان ناباروری و لقاح آزمایشگاهی (in vitro fertilization; IVF) استفاده می‌شوند. با وجود تلاش‌های بالینی و آزمایشگاهی و پیشرفت‌هایی که در موفقیت این درمان‌ها ایجاد شده، نرخ بارداری همچنان پائین است. اعتقاد بر این است که پاسخ التهابی موضعی، از طریق عملکرد پروستاگلندین‌ها، مشکلات لانه‌گزینی را برای جنین ایجاد می‌کنند. این مواد عمدتا باعث پاسخ التهابی موضعی متمایز و انقباضات رحمی در طول انتقال جنین شده و جایگزینی موفقیت‌آمیز جنین را مهار می‌کنند. به همین دلیل، پزشکان معمولا از عوامل ضد‌پروستاگلاندین برای جلوگیری از این مساله استفاده می‌کنند: NSAIDها چنین عواملی هستند. در بالین، آنها اغلب برای بهبود پیامدهای ART توصیه می‌شوند، اما شواهد بر اساس مطالعات متفاوتی حاصل شده‌اند. بنابراین به دلیل کمبود شواهد روشن، اثربخشی و ایمنی آنها هنوز هم بحث‌برانگیز باقی مانده است. در این مرور کاکرین، ما شواهد موجود را در مورد استفاده از NSAIDها در زنان نابارور تحت IVF خلاصه کردیم، تا شکاف‌ها و محدودیت‌هایی که در درک فعلی‌مان وجود دارند، شناخته شوند.
ویژگی‌های مطالعه
ما یک جستوجوی جامع را در بانک‌های اطلاعاتی استاندارد پزشکی (از زمان آغاز کار بانک اطلاعاتی تا فوریه 2019) با مشورت با متخصص اطلاعات گروه زنان و باروری کاکرین، برای یافتن همه کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (مطالعاتی که در آنها شرکت‌کنندگان بصورت تصادفی در یک گروه درمانی قرار می‌گیرند) انجام دادیم که به ارزیابی اثربخشی داروهای NSAID در مقایسه با استفاده از دارونما (placebo) یا عدم درمان یا در مقایسه با یکدیگر در زنان نابارور تحت IVF پرداخته بودند. ما برای جستوجوی مطالعات به زبان و کشور مبدا توجه نکردیم. دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم مطالعات را انتخاب و ارزیابی کردند، داده‌ها را استخراج کرده و تلاش کردند با نویسندگان مطالعات برای دستیابی به داده‌های از دست رفته تماس بگیرند. ما 11 مطالعه (2384 زن) را یافتیم، داده‌ها در یک مطالعه در دسترس نبودند، بنابراین ما داده‌ها را در 1884 بیمار، تجزیهوتحلیل کردیم. دو مطالعه به صورت خلاصه در گزارش‌های کنفرانس بین‌المللی منتشر شده بودند؛ و ما یک مطالعه در حال انجام را یافتیم که معیارهای ورود را به مرور ما داشت.
نتایج کلیدی
ما مطمئن نیستیم که آیا NSAIDها در مقایسه با دارونما/عدم درمان، اثری بر تداوم حاملگی و سقط جنین دارند یا خیر. نتایج نشان می‌دهند که اگر شانس حاملگی و سقط جنین با دارونما یا عدم درمان، به ترتیب 15% و 21% فرض شوند؛ احتمال آنها با استفاده از NSAIDs به ترتیب بین 12% و 24% و 7% و 27% برآورد می‌شوند. فقط یک مطالعه پیروکسیکام (piroxicam) را با ایندومتاسین (indomethacin) مقایسه کرده بود: ما در مورد اثر آنها بر مداومت بارداری و سقط جنین مطمئن نیستیم. شواهد نشان می‌دهند که اگر شانس تدوام حاملگی پس از مصرف ایندومتاسین 20% باشد، شانس آن پس از استفاده از پیروکسیکام بین 13% و 40% تخمین زده می‌شود؛ در حالی که در مورد سقط جنین، شواهد نشان می‌دهند که اگر شانس آن پس از مصرف ایندومتاسین 12% باشد، پس از استفاده از پیروکسیکام بین 5% و 27% خواهد بود.
در مورد تاثیر بر پیامدهای ثانویه، ما به همان اندازه از هیچ گونه تاثیری مطمئن نیستیم.
در حال حاضر، ما در مورد اثر استفاده روتین از داروهای NSAID به عنوان درمان کمکی در زنان نابارور که تحت فرآیند کمک باروری قرار می‌گیرند، به منظور بهبود نرخ حاملگی، مطمئن نیستیم. این موضوع بر اساس داده‌های موجود از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده حاصل شده که در آن، هیچ پیامد واحدی که در این مطالعات گزارش شده بود، مزیت استفاده از آنها را نشان نمی‌داد.
کیفیت شواهد
کیفیت شواهد برای همه پیامدها بسیار پایین بود. این امر به دلیل محدودیت‌های متعددی از جمله روش‌های ضعیف گزارش شده مطالعات، بی‌دقتی، تعداد اندک مطالعات و تعداد کم وقایع گزارش شده بود.
در حال حاضر، ما در مورد استفاده روتین از داروهای NSAID به عنوان درمان همراه در زنان نابارور تحت فرآیند کمک باروری، به منظور بهبود نرخ‌های تداوم بارداری و سقط جنین، نامطمئن هستیم. این نتیجه‌گیری براساس داده‌های موجود از RCTها به دست آمده که در آن شواهدی با کیفیت بسیار پایین نشان دادند هیچ معیار پیامدی واحدی برای نشان دادن مزایای استفاده از آنها وجود ندارد. انجام کارآزمایی‌های بزرگ کنترل شده با دارونما و با طراحی خوب بیشتری، برای روشن شدن نقش دقیق NSAIDها مورد نیاز است.
با وجود پیشرفت‌های قابل توجه در موفقیت درمان‌ها از طریق تکنولوژی‌های کمک باروری (assisted reproduction technologies; ART)، نرخ تولد زنده همچنان پائین است، و پزشکان به دنبال درمان‌های اتیولوژیکی برای بهبود پیامدها هستند.
اعتقاد بر این است که پاسخ التهابی موضعی در شکست لانه‌گزینی دخیل است که در آن پروستاگلاندین‌ها ممکن است باعث افزایش انقباضات رحمی و کاهش پذیرش رحم شده، و احتمال یک چرخه IVF منجر به انتقال موفقیت‌آمیز جنینی را کاهش دهند. در این زمینه، داروهای ضد‌التهابی غیر‌استروئیدی (NSAID) برای مهار اثر منفی پروستاگلاندین استفاده شده‌اند. آنها اغلب در عمل بالینی، برای بهبود پیامدهای ART به کار رفته‌اند اما شواهد قوی و قطعی در مورد اثربخشی آنها وجود ندارد.
بررسی اثربخشی و ایمنی داروهای ضد‌التهابی غیر‌استروئیدی به عنوان درمان همراه در زنان نابارور تحت درمان کمک باروری، از نظر بهبود نرخ‌های تولد زنده و سقط جنین.
ما با استفاده از روش‌های استاندارد کاکرین جست‌وجو را طراحی کردیم و آن را در بانک‌های اطلاعاتی از آغاز تا 20 فوریه 2019 به کار گرفتیم.
ما در پایگاه ثبت تخصصی کارآزمایی‌های کنترل شده گروه زنان و باروری در کاکرین؛ CENTRAL از طریق پایگاه ثبت مرکزی مطالعات آنلاین کاکرین؛ MEDLINE؛ Embase؛ CINAHL؛ و پایگاه‌های ثبت کارآزمایی برای کارآزمایی‌های در حال اجرا و ثبت شده، منابع خاکستری و دستورالعمل‌های درمانی جست‌وجو کردیم. ما در فهرست منابع مرورهای سیستماتیک و RCTهای مرتبط و PubMed و Google برای هر کارآزمایی جدید، جستوجوی دستی انجام دادیم. هیچ محدودیتی از نظر زبان یا کشور مبدا وجود نداشت.
همه RCTها به مقایسه استفاده از NSAIDها به عنوان درمان همراه در طول چرخه ART با عدم درمان یا استفاده از دارونما (placebo) یا هر داروی مشابه دیگری، همراه با مقایسه NSAIDها با هم پرداخته بودند.
ما از روش‌های استاندارد روش‌شناسی توصیه شده توسط کاکرین استفاده کردیم. پیامدهای اولیه ما تولد زنده/ تداوم حاملگی و سقط جنین بود. ما تجزیهوتحلیل آماری را با استفاده از Review Manager 5 انجام دادیم. ما با استفاده از روش‌های GRADE کیفیت شواهد را ارزیابی کردیم.
ما 11 RCT (1884 زن) مناسب را برای گنجاندن در این مرور یافتیم. اکثر مطالعات در معرض خطر نامشخص یا بالای سوگیری (bias) بودند. محدودیت‌های اصلی در کیفیت کلی شواهد، عبارت بودند از خطر بالای سوگیری، نا‌‌همگونی غیر‌قابل توضیح و عدم دقت جدی و غیرمستقیم بودن.
هیچ داده‌ای در مورد پیامد اولیه ما - تولد زنده به ازای هر زن تصادفی‌سازی شده - در همه مقایسه‌‌های مرور وجود نداشت.
NSAIDها در مقابل دارونما/عدم درمان
زمانی که NSAIDها با دارونما/عدم درمان مقایسه شدند، ما در مورد تاثیر آنها بر تداوم بارداری مطمئن نیستیم (خطر نسبی (RR): 1.06؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.71 تا 1.59؛ 4 مطالعه؛ 1159 شرکت‌کننده؛ I² = 53%؛ شواهد با کیفیت بسیار پایین). نتایج نشان می‌دهند که اگر شانس تداوم حاملگی با دارونما یا عدم درمان 15% باشد، احتمال آن با استفاده از NSAIDها بین 12% و 24% برآورد می‌شود. در تجزیهوتحلیل زیرگروه با توجه به نوع NSAID نتایج مشابهی به دست آمد.
زمانی که NSAIDها با دارونما/عدم درمان مقایسه شدند، ما در مورد تاثیر آن بر نرخ سقط جنین نیز مطمئن نیستیم (RR: 0.62؛ 95% CI؛ 0.33 تا 1.16؛ 4 مطالعه؛ 525 شرکت‌کننده؛ I² = 43%؛ شواهد با کیفیت بسیار پایین). نتایج نشان می‌دهند که اگر شانس سقط با دارونما یا عدم درمان 21% باشد، احتمال آن با استفاده از NSAIDها بین 7% و 27% برآورد می‌شود. زمانی که دو مطالعه به دلیل خطر بالای سوگیری حذف شدند، نتایج مشابه بودند.
در مورد پیامدهای ثانویه، ما از تاثیر بر نرخ بارداری بالینی (RR:1.23؛ 95% CI؛ 1.00 تا 1.52؛ 6 مطالعه؛1570شرکت‌کننده؛ I² = 49%؛ شواهد با کیفیت پایین)؛ بر حاملگی اکتوپیک (RR: 0.56؛ 95% CI؛ 0.05 تا 5.89؛ 1 مطالعه؛ 72 شرکت‌کننده)، بر بارداری چندقلویی (RR: 2.00؛ 95% CI؛ 0.18 تا 21.67؛ 1 مطالعه؛ 180 شرکت‌کننده)، و بر عوارض جانبی (RR: 1.39؛ 95% CI؛ 0.02 تا 119.35؛ 3 مطالعه؛ 418 شرکت‌کننده؛ I² = 79%) نامطمئن بودیم. شواهد نشان می‌دهند که اگر شانس حاملگی بالینی با دارونما یا عدم درمان 30% باشد، احتمال آن با استفاده از NSAIDها بین 31% و 45% برآورد می‌شود. اگر احتمال حاملگی اکتوپیک به دنبال مصرف دارونما یا عدم درمان 5% باشد، احتمال دارد که پس از استفاده از NSAIDها بین 0.3% و 31% شود. اگر شانس حاملگی چندقلویی با دارونما یا عدم درمان 1% فرض شود، احتمال آن با استفاده از NSAIDها بین 0.2% و 24% برآورد می‌شود.
در غربالگری حین بارداری با سونوگرافی در زنان یک مطالعه، هیچ موردی از ناهنجاری‌های مادرزادی وجود نداشت.
NSAID در مقایسه با NSAID دیگر
فقط یک مطالعه ایندومتاسین را با پیروکسیکام مقایسه کرده بود: ما از اثرآنها بر حاملگی (RR: 1.12؛ 95% CI؛ 0.63 تا 2.00؛ 1 مطالعه، 170 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بسیار پایین)، و بر سقط جنین (RR: 1.00؛ 95% CI؛ 0.44 تا 2.28؛ 1 مطالعه؛ 170 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بسیار کم) اطمینان نداریم. شواهد نشان می‌دهند که اگر شانس تدوام حاملگی پس از مصرف ایندومتاسین 20% باشد، شانس آن پس از استفاده از پیروکسیکام بین 13% و 40% تخمین زده می‌شود؛ در حالی که در مورد سقط جنین، شواهد نشان می‌دهند که اگر شانس آن پس از مصرف ایندومتاسین 12% باشد، پس از استفاده از پیروکسیکام بین 5% و 27% خواهد بود.
در مورد بارداری بالینی نیز نتایج مشابهی گزارش شد (RR: 1.07؛ 95% CI؛ 0.71 تا 1.63؛ 1 مطالعه؛ 170 شرکت‌کننده؛ کیفیت شواهد بسیار پایین).
هیچ داده‌ای برای دیگر پیامدهای مشخص شده در این مرور وجود نداشت.
NSAID در مقابل آسپیرین
هیچ مطالعه‌ای درباره این مقایسه گزارشی نداده بود.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.