سوال مطالعه مروری
برای درمان مرحله اولیه نامطلوب یا پیشرفته بیماری لنفوم هوچکین (Hodgkin lymphoma; HL)، معمولا از دو استاندارد بین‌المللی مختلف استفاده می‌شود: رژیم شیمی‌درمانی با دوز افزایش یافته (تشدید یافته (intensified)) BEACOPP (بلئومایسین، اتوپوزاید، دوکسوروبیسین، سیکلوفسفاماید، وینکریستین، پروکاربازین، پردنیزون (bleomycin, etoposide, doxorubicin, cyclophosphamide, vincristine, procarbazine, prednisone)) یا رژیم شیمی‌درمانی با ABVD (دوکسوروبیسین، بلئومایسین، وینبلاستین، داکاربازین (doxorubicin, bleomycin, vinblastine, dacarbazine)).
پیشینه
لنفوم هوچکین نوعی بدخیمی مربوط به سیستم لنفاوی است. این وضعیت یکی از شایع‌ترین انواع سرطان در بزرگسالان جوان، به خصوص در دهه سوم زندگی آن‌هاست، اما در کودکان و سالمندان نیز اتفاق می‌افتد. طی 50 سال گذشته، این بیماری به یکی از قابل علاج‌ترین سرطان‌ها تبدیل شده است. پیدا کردن بهترین درمان با بیش‌ترین اثربخشی و حداقل عوارض، مهم‌ترین چالش در درمان HL است. دو استاندارد بین‌المللی برای درمان مرحله اولیه نامطلوب یا پیشرفته HL وجود دارد: رژیم شیمی‌درمانی با دوز تشدید یافته BEACOPP که برای اولین بار توسط گروه مطالعه هوچکین آلمان (German Hodgkin Study Group; GHSG) مورد استفاده قرار گرفت و رژیم شیمی‌درمانی با ABVD، که به طور گسترده‌ای مورد استفاده قرار می‌گیرد زیرا مشخص شده که موثر و قابل تحمل بوده و تجویز آن آسان است. ما با هدف مشخص کردن مزایا و معایب هر دو درمان با مقایسه احتمال شانس زنده ماندن (بقای کلی (overall survival; OS))، احتمال عود تومور و موارد عوارض جانبی پس از درمان در بیماران مبتلا به مرحله اولیه نامطلوب یا پیشرفته HL، به تحقیق و جست‌وجو پرداختیم.
ویژگی‌های مطالعه
در این به‌روزرسانی مرور (تاریخ جست‌وجو مارچ 2017) پنج کارآزمایی واجد شرایط را پیدا کردیم. این کارآزمایی‌ها شامل 3427 بیمار بزرگسال (16 تا 65 سال) بود.
نتایج کلیدی
برای این به‌روزرسانی مرور، اطلاعات جدیدی در دسترس است که نشان می‌دهد بقای کلی (OS) بیماران مبتلا به مرحله اولیه نامطلوب یا پیشرفته HL که دوز تشدید یافته BEACOPP را به عنوان درمان خط اول دریافت کردند، بیشتر است. علاوه بر این، این تجزیهوتحلیل حاکی از آن است در افرادی که رژیم شیمی‌درمانی BEACOPP تشدید یافته دریافت کردند، احتمال عود تومور کم‌تر است.
عوارض زیر را که به‌طور بالقوه ناشی از هر دو رژیم بود، مورد بررسی قرار دادیم. هیچ شواهدی مبنی‌بر وجود تفاوت در رابطه با مرگومیر ناشی از درمان وجود نداشت.
شواهدی وجود دارد که خطر ابتلا به لوسمی میلوئید حاد (acute myeloid leukaemia; AML) یا سندرم‌های میلودیسپلاستیک (myelodysplastic syndrome; MDS) در بیماران دریافت کننده BEACOPP تشدید یافته بیشتر است، اما در رابطه با تعداد کل بدخیمی‌های ثانویه تفاوتی بین دو گروه درمانی وجود نداشت. به هر حال، زمان مشاهده در مطالعات موجود در این مرور کوتاه‌تر از آن بود که بتوان انتظار داشت تفاوت‌های مربوط به تومورهای توپُر (solid) ثانویه را نشان دهد. در رابطه با اینکه چه تعداد از بیماران زن به علت دریافت شیمی‌درمانی نابارور خواهند شد و کدام بازوی درمانی برای این مساله مناسب‌تر است، بسیار نامطمئن هستیم، زیرا حجم نمونه مورد بررسی بسیار کوچک است. هیچ داده‌ای در رابطه با بیماران مرد و خطر ناباروری در آن‌ها ارائه نشد. درمان با دوز تشدید یافته BEACOPP موجب افزایش خطر ابتلا به عوارض جانبی مانند آنمی، نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی و عفونت شد.
کیفیت زندگی توسط هیچ یک از کارآزمایی‌های وارد شده گزارش نشد. یک کارآزمایی اظهار داشت که کیفیت زندگی را ارزیابی می‌کند، اما هیچ نتیجه‌ای را گزارش نکرد.
کیفیت شواهد
سطح کیفیت شواهد مربوط به بقای کلی را بالا، کیفیت شواهد مربوط به بقای عاری از پیشرفت را متوسط، و ابتلا به AML ثانویه یا MDS، بدخیمی‌های ثانویه و مرگومیر ناشی از درمان و عوارض جانبی را در سطح پائین برآورد کردیم. کیفیت شواهد برای ناباروری بسیار پائین است.
این متاآنالیز شواهدی را با کیفیت متوسط تا بالا فراهم می‌آورد که نشان می‌دهد بزرگسالان با سن 16 تا 60 سال مبتلا به مرحله اولیه نامطلوب یا پیشرفته HL، از شیمی‌درمانی خط اول شامل BEACOPP تشدید یافته برای OS و PFS سود خواهند برد. یک مزیت اثبات شده در رابطه با OS برای بیماران مبتلا به HL پیشرفته، یافته جدیدی از این مرور به‌روز شده است که نتیجه اضافه شدن نتایج حاصل از کارآزمایی EORTC 20012 بود. علاوه‌براین، فقط شواهدی با کیفیت پائین در رابطه با وجود تفاوت در تعداد کل بدخیمی‌های ثانویه وجود داشت، چراکه دوره پیگیری برای تشخیص تفاوت‌های معنی‌دار خیلی کوتاه بود. همچنین شواهدی با کیفیت پائین نشان می‌دهد که ممکن است خطر ابتلا به AML یا MDS ثانویه در افرادی که با BEACOPP تشدید یافته درمان شده‌اند بیشتر باشد. با توجه به اینکه فقط شواهدی با کیفیت پائین در دسترس بود، ما نتوانستیم در رابطه با ناباروری به نتیجه نهایی برسیم. این بازبینی برای نخستین بار فوایدی را در مورد بقا نشان داد. با این‌حال، از این مرور روشن شد که دوز تشدید یافته BEACOPP ممکن است سمی‌تر از ABVD باشد، و عوارض جانبی طولانی‌مدت بسیار مهم یعنی بدخیمی‌های ثانویه و ناباروری هنوز به اندازه کافی مورد تجزیهوتحلیل قرار نگرفته‌اند.
دو استاندارد بین‌المللی مختلف برای درمان لنفوم هوچکین (hodgkin lymphoma; HL) در مرحله اولیه نامطلوب یا پیشرفته وجود دارد: شیمی‌درمانی با رژیم تشدید یافته BEACOPP (بلئومایسین [bleomycin]، اتوپوزاید [etoposide]، دوکسوروبیسین [doxorubicin]، سیکلوفوسفاماید [cyclophosphamide]، وینکریستین [vincristine]، پروکاربازین [prokarbazine]، پردنیزون [prednisone]) و رژیم شیمی‌درمانی ABVD (دوکسوروبیسین [doxorubicin]، بلئومایسین [bleomycin]، وینبلاستین [vinblastine]، داکاربازین [dacarbazine]).
تعیین مزایا و معایب شیمی‌درمانی شامل دوز تشدید یافته BEACOPP در مقایسه با شیمی‌درمانی شامل ABVD در درمان HL در مرحله اولیه نامطلوب یا پیشرفته به عنوان درمان خط اول.
برای دستیابی به کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده در منابع زیر به جست‌وجو پرداختیم: MEDLINE؛ CENTRAL و مجموعه مقالات کنفرانس (ژانویه 1985 تا جولای 2013 و برای به‌روزرسانی تا مارچ 2017)، EMBASE (1985 تا نوامبر 2008). علاوه بر این، در مراکز ثبت کارآزمایی‌ها نیز به جست‌وجو پرداختیم (مارچ 2017؛ www.controlled-trials.com؛ www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search؛ clinicaltrials.gov؛ www.eortc.be؛ www.ghsg.org؛ www.ctc.usyd.wdu.au؛ www.trialscentral.org/index.html).
همه کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده که به مقایسه شیمی‌درمانی با حداقل دو دوره رژیم‌های BEACOPP تشدید یافته و شیمی‌درمانی با حداقل چهار دوره رژیم‌های ABVD به عنوان درمان خط اول برای بیماران مبتلا به مرحله اولیه نامطلوب یا پیشرفته HL، پرداختند.
معیارهای تاثیرگذاری که استفاده کردیم، عبارت بودند از: نسبت خطر (HR) برای بقای کلی (overall survival; OS)، بقای بدون پیشرفت (progression-free survival; PFS) و رهایی از اولین پیشرفت.
برای تحلیل آسیب‌ها از خطرهای نسبی (RRs) و نسبت خطر (relative risk) استفاده کردیم: مرگومیر ناشی از درمان، بدخیمی‌های ثانویه (شامل سندرم دیسپلاستیک میلوئید (myeloid dysplastic syndrome; MDS) یا لوسمی میلوئید حاد (acute myeloid leukemia; AML)، ناباروری و عوارض جانبی.
کیفیت زندگی در هیچ یک از کارآزمایی‌ها گزارش نشد، بنابراین مورد تجزیهوتحلیل قرار نگرفت. دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم داده‌ها را استخراج کرده و کیفیت کارآزمایی‌ها را مورد ارزیابی قرار دادند.
ما 1796 رکورد را بررسی کرده و در مجموع پنج کارآزمایی واجد شرایط را شناسایی کردیم، یعنی یک کارآزمایی به مرور قبلی اضافه شد. این کارآزمایی‌ها فقط شامل بزرگسالان (16 تا 65 سال) بودند. ما هر پنج کارآزمایی را با مجموع 3427 نفر در متاآنالیز گنجاندیم: کارآزمایی‌های HD9 و HD14 در آلمان به انجام رسیدند، کارآزمایی‌های HD2000 و GSM-HD در ایتالیا انجام شده و EORTC 20012 در بلژیک انجام شد. خطر کلی سوگیری (bias) عملکرد (performance) و تشخیص (detection) برای بقای کلی (OS) پائین اما برای پیامدهای دیگر بالا بود، چراکه کورسازی درمان امکان‌پذیر نبود. در مورد حوزه‌های باقی‌مانده «خطر سوگیری»،پائین و نامشخص بود.
همه کارآزمایی‌ها نتایج مربوط به OS و بقای عاری از پیشرفت (PFS) را گزارش کردند. برخلاف اولین مرور منتشر شده ما (2011)، اضافه کردن نتایج حاصل از دوز تشدید یافته EORTC 20012 BEACOPP توانست OS را افزایش دهد (3142 شرکت‌کننده؛ HR: 0.74؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.57 تا 0.97؛ شواهد با کیفیت بالا). این بدین معنی است که فقط 90 بیمار (70 از 117) پس از پنج سال در گروه دوز تشدید یافته BEACOPP، در مقایسه با 120 نفر در گروه ABVD، فوت خواهند کرد. این مزیت در افزایش طول عمر با استفاده از دوز تشدید یافته BEACOPP همچنین در رابطه با افزایش PFS نیز وجود داشت (3142 نفر؛ HR: 0.54؛ 95% CI؛ 0.45 تا 0.64؛ شواهد با کیفیت متوسط) که بدین معنی است که در گروه با دوز تشدید یافته BEACOPP پس از پنج سال فقط 144 (121 تا 168) بیمار دچار پیشرفت، عود یا مرگ در مقایسه با 250 نفر در گروه ABVD خواهند شد.
هیچ شواهدی مبنی بر وجود تفاوت در رابطه با مرگومیر ناشی از درمان وجود ندارد (2700 شرکت‌کننده؛ RR: 2.15؛ 95% CI؛ 0.93 تا 4.95؛ شواهد با کیفیت پائین).
با وجود اینکه ممکن است MDS یا AML با استفاده از دوز تشدید یافته BEACOPP افزایش یابند (3332 شرکت‌کننده؛ RR: 3.90؛ 95% CI؛ 1.36 تا 11.21؛ شواهد با کیفیت پائین)، هیچ شواهدی دال بر وجود تفاوت بین این دو رژیم از نظر موارد کلی بدخیمی‌های ثانویه وجود ندارد (3332 شرکت‌کننده؛ RR: 1.00؛ 95% CI؛ 0.68 تا 1.48؛شواهد با کیفیت پائین). با این حال، زمان مشاهده در مطالعات موجود در این مرور بسیار کوتاه‌تر از آن است که بتوان انتظار داشت تفاوت‌های مربوط به تومورهای توپُر ثانویه، که انتظار نمی‌رود تا حدود 15 سال پس از درمان از خود علایمی بروز دهند، نشان داده شوند.
ما در رابطه با اینکه چه تعدادی از بیماران زن به علت شیمی‌درمانی نابارور می‌شوند و این مساله در کدام گروه بیشتر است، مطمئن نیستیم (106 شرکت‌کننده؛ RR: 1.37؛ 95% CI؛ 0.83 تا 2.26؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). حجم نمونه بسیار کوچک بوده و جزئیات سن بیماران مشخص نبود. هیچ‌گونه تجزیه‌و‌تحلیلی در رابطه با باروری مردان انجام نشد.
پنج کارآزمایی عوارض جانبی را گزارش کرده و تجزیهوتحلیل آن‌ها نشان می‌دهد که رژیم‌های BEACOPP تشدید یافته احتمالا سبب عوارض خونی WHO درجه III یا IV بیشتری می‌شود (کم‌خونی: 2425 شرکت‌کننده؛ RR: 10.67؛ 95% CI؛ 7.14 تا 15.93؛ نوتروپنی: 519 شرکت‌کننده؛ RR: 1.80؛ 95% CI؛ 1.52 تا 2.13؛ ترومبوسیتوپنی: 2425 شرکت‌کننده؛ RR: 18.12؛ 95% CI؛ 11.77 تا 27.92؛ عفونت‌ها: 2425 شرکت‌کننده؛ RR: 3.73؛ 95% CI؛ 2.58 تا 5.38؛ همه شواهد دارای کیفیت پائین).
فقط یک کارآزمایی (EORTC 20012) برای ارزیابی کیفیت زندگی برنامه‌ریزی شده بود اما هیچ نتیجه‌ای را گزارش نشد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.