هدف از انجام این مرور چیست؟
ارزیابی تاثیرات افزودن دوز واحد پریماکین (primaquine; PQ) به درمان برای مالاریای فارسیپاروم (falciparum malaria) به منظور کاهش انتقال بیماری. این نسخه به‌روز شده مرور کاکرین شامل 25 کارآزمایی کنترل شده است. تاریخ آخرین جست‌وجو 21 جولای 2017 بود.
پیام‌های کلیدی
تک‌دوز پائین از PQ به میزان 0.25 میلی‌گرم/کیلوگرم، که برای افزودن به درمان ترکیبی بر پایه آرتمیسینین (artemisinin‐based combination therapy) برای درمان مالاریا از سوی سازمان جهانی بهداشت توصیه شده، آلوده کنندگی انتقال از افراد به پشه‌ها را کاهش می‌دهد. در این کارآزمایی، درصد افرادی که پشه‌ها را آلوده کردند، سه تا چهار روز بعد از درمان از 14% تا 2% کاهش یافته بود و این تاثیر در روز 8 که از 4% به 1% کاهش یافته بود، کوچک‌تر و هیچ شواهدی مبنی بر خطر وجود نداشت.
در این مرور چه موضوعی بررسی شد
PQ گامتوسیت‌های (gametocytes) پارازیت مالاریای فالسیپاروم را از بین می‌برد (مراحل انتقال مالاریا). گامتوسیت‌ها پشه‌ها را در طول گزش آلوده می‌کنند، بنابراین فرآیند انتقال را ادامه‌دار می‌کند. این نگرانی وجود دارد که PQ ممکن است منجر به ترکیدن سلول‌های قرمز خونی (همولیز (haemolysis)) در افرادی شوند که دارای کمبود گلوکز-6-فسفات دهیدروژناز (glucose-6-phosphate dehydrogenase; G6PD) هستند، این نقص یک وضعیت ژنتیکی است که در بسیاری از مناطق اندمیک مالاریا شایع بوده و می‌تواند منجر به آنمی شود. به دلیل تشخیص نگرانی‌هایی درباره خطر همولیز، WHO دوز توصیه شده PQ را از 0.75 میلی‌گرم/کیلوگرم به 0.25 میلی‌گرم/کیلوگرم در سال 2012 کاهش داد.
به طور ایده‌آل، این رویکرد از طریق تخصیص تصادفی روستاها به درمان استاندارد مالاریا، یا درمان استاندارد به علاوه یک دوز پائین از PQ تستخواهد شد، و بعد از آن تاثیر درمان بر مالاریا در طول زمان اندازه‌گیری می‌شود اما این روش دشوار و پرهزینه خواهد بود. بنابراین، برای شفاف‌سازی اثربخشی از شاخص‌های غیر-مستقیم استفاده می‌شود که عبارتند از مطالعات بر پایه تغذیه (feeding studies)، که در آنها به پشه‌ها اجازه داده می‌شود از افراد (یا خون آنها) تغذیه کنند و در آنها افرادی که در گروه تحت درمان با PQ قرار داشتند با افرادی که تحت درمان با این دارو قرار نداشتند، مقایسه شدند. در روش دیگر پژوهشگران ممکن است به طور ساده حضور (شیوع)، تعداد (تراکم) و طول دوره (زمان ماندگاری و مقاومت) گامتوسیت‌ها را در خون افراد بعد از درمان‌های مختلف پایش کنند، با فرض اینکه گامتوسیت‌ها فارغ از مواجهه با PQ زنده و زیست‌پذیر (viable) هستند.
این پژوهش به چه نتایجی رسیده است؟
25 کارآزمایی وارد شده به مرور در طول دهه‌های متعددی به طول انجامیده و شامل انواع مختلفی از درمان‌ها و دوزهای PQ می‌شوند. در رابطه با ارزیابی ایمنی، برخی کارآزمایی‌ها شرکت‌کنندگان را از نظر فعالیت G6PD تست کردند. سایر کارآزمایی‌ها نتایج را بر مبنای وضعیت G6PD آنها گزارش کرده و سایر کارآزمایی‌ها اصلا تست نکرده بودند (یا در صورت تست، اطلاعاتی ارائه نکرده بودند)، و سایر کارآزمایی افراد با نقص G6PD را تست و از مطالعه خارج کرده بودند.
هیچ گونه مطالعه ایده‌آلی که در سطح جامعه به اجرا درآمده و مستقیما پاسخ‌گوی این پرسش باشد، وجود نداشت.
پنج کارآزمایی بر پایه تغذیه با بازوهای چند-گانه شامل سه مقایسه با دوز پائین، سه مقایسه با دوز متوسط و دو مقایسه با دوز بالا، نشان دهنده کاهش قابل توجه نسبت افراد آلوده‌ای است که در کارآزمایی‌ها با هر رویدادی PQ دریافت کرده بودند. دو کارآزمایی که از درمان‌های قدیمی مالاریا و دوز بالای PQ استفاده کرده بودند، نتایج مشابهی داشتند.
کارآزمایی‌های دیگر بر معیارهای غیر-مستقیم آلوده کنندگی بالقوه از انسان‌ها به پشه‌ها تمرکز کرده بودند. در این کارآزمایی‌ها PQ دوره آلوده کنندگی بالقوه را کوتاه کرده، و شیوع و تراکم گامتوسیت‌ها را تا روز 8 بعد از درمان پائین‌تر آورده بود. این تاثیر در تمامی سطوح دوزهای PQ مشابه بود.
رویدادهای همولیز جدی کمی در این کارآزمایی‌های اتفاق افتاده بود، اما PQ روی معیارهای جزئی هموگلوبین، حتی در دوزهای پائین، اثری نگذاشته بود.
نتایج اصلی این مرور چه هستند؟
تک‌دوز PQ افزوده شده به رژیم آرتمیسینین برای مالاریا، آلوده کنندگی را به پشه‌ها کاهش داده و برای بیشتر افراد به طور نسبی ایمن است.
PQ به میزان دوز توصیه شده از سوی WHO آلوده کنندگی را به پشه‌ها در روز 3-4 و روز 8 بدون وجود شواهدی مبنی بر آسیب‌زایی، کاهش می‌دهد. اینکه این کاهش انتقال مالاریا را در جوامع به طور قابل ملاحظه‌ای کاهش می‌دهد یا خیر، مشخص نیست.
یک دوز واحد پائین افزوده شده از PQ (0.25 میلی‌گرم/کیلوگرم) به آرتمیسینین - بر مبنای درمان ترکیبی برای مالاریا آلوده کنندگی افراد را به پشه‌ها در روز 3-4 و روز 8 کاهش داده و به نظر می‌رسد به اندازه دوزهای بالاتر اثربخش باشد. تاثیر قطعی در روز 3 یا 4، بزرگ‌تر و در روز 8 به دلیل پائین‌تر بودن عفونت در گروه کنترل کوچک‌تر است. هیچ شواهدی مبنی بر افزایش همولیز در دوز 0.25 میلی‌گرم/کیلوگرم وجود نداشت، اما تعداد اندکی از افراد با نقص G6PD در کارآزمایی‌ها وارد شده بودند. تاثیر دارو روی آلوده کنندگی مقدم بر تاثیر PQ روی شیوع گامتوسیت است. ما درباره اینکه دوز واحد PQ می‌تواند انتقال مالاریا را در سطح جامعه کاهش دهد یا خیر، چیزی نمی‌دانیم.
داروهای 8-آمینوکوئینولین (8AQ؛ 8-aminoquinoline) روی گامتوسیت‌های (gametocytes) پلاسمودیوم فالسیپاروم (Plasmodium falciparum) عمل می‌کنند که ماریا را از افراد آلوده شده به پشه‌ها منتقل می‌کنند. در سال 2012، سازمان جهانی بهداشت (WHO) توصیه کرد که یک دوز 0.25 میلی‌گرم/کیلوگرم پریماکین (primaquine; PQ) به برنامه‌های درمانی مالاریا در مناطق با سطح انتقال پائین یا آنهایی که به آرتمیسینین (artemisinin) مقاوم هستند، افزوده شود. این توصیه با هدف کاهش خطر همولیز (haemolysis) در افراد مبتلا به کمبود گلوکز-6-فسفات دهیدروژناز (glucose-6-phosphate dehydrogenase) که در افراد ساکن مناطق مالاریاخیز شایع است، جایگزین توصیه قبلی مبنی بر استفاده از دوز 0.75 میلی‌گرم/کیلوگرم شد. اینکه این رویکرد درمانی و این دوز دارو، در کاهش انتقال بیماری اثربخش است یا خیر، مشخص نیست.
ارزیابی تاثیرات تک‌دوز یا دوره‌های کوتاه‌مدت مصرف PQ (یا 8AQ جایگزین) در کنار درمان برای افراد مبتلا به مالاریای پلاسمودیوم فالسیپاروم.
پایگاه ثبت تخصصی گروه بیماری‌های عفونی در کاکرین؛ پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده (CENTRAL)؛ منتشرشده در کتابخانه کاکرین و پرتال پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی (ICRTP) سازمان جهانی بهداشت با استفاده از کلید واژه‌های فالسیپاروم؛ مالاریا؛ 8-آمینوکوئینولین؛ پریماکین و نام هشت داروی 8AQ جست‌وجو کردیم. فهرست منابع کارآزمایی‌های وارد شده را به مرور چک کرده و با سازمان‌ها و پژوهشگران تماس گرفتیم. تاریخ آخرین جست‌وجو: 21 جولای 2017.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) یا شبه-RCTها در کودکان یا بزرگسالان، که PQ (یا 8AQ جایگزین) به عنوان دوز واحد یا دوره‌های کوتاه‌مدت به درمان مالاریای پلاسمودیوم فالسیپاروم آنها افزوده شده بود.
دو نویسنده نسبت به غربالگری خلاصه مقالات، اعمال معیارهای ورود به مرور و استخراج داده‌ها اقدام کردند. ما شواهد مربوط به انتقال (بروز درون جامعه (community incidence))، آلوده کنندگی (infectiousness) (افراد آلوده کننده و پشه‌های آلوده شده) و آلوده کنندگی بالقوه (اندازه گامتوسیت ارزیابی شده با استفاده از میکروسکوپ یا واکنش زنجیره پلیمراز (polymerase chain reaction; PCR) را جست‌وجو کردیم. ما کارآزمایی‌ها را در دو گروه درمان با آرتمیسینین (artemisinin) و درمان با غیر-آرتمیسینین قرار داده، و بر اساس دوز PQ (پائین، 0.2 تا 0.25 میلی‌گرم/کیلوگرم؛ متوسط، 0.4 تا 0.5 میلی‌گرم/کیلوگرم؛ بالا، 0.75 میلی‌گرم/کیلوگرم) طبقه‌بندی کردیم. از سیستم درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) و تاثیرات قطعی آلوده کنندگی با استفاده از گروه‌های کنترل کارآزمایی، استفاده کردیم.
24 RCT و یک شبه-RCT را شامل 43 بازو وارد مرور کردیم. چهارده کارآزمایی درمان با استفاده از آرتمیسینین (23 بازو) و نه کارآزمایی درمان با استفاده از غیر-آرتمیسینین (13 بازو) را ارزیابی کرده بودند و دو کارآزمایی هر دو بازوی آرتمیسینین و غیر-آرتمیسینین (به ترتیب سه و دو بازو) را دربرمی‌گرفتند. دو بازوی کارآزمایی از بولاکین (bulaquine) استفاده کرده بودند. هفت بازوی PQ از دوزهای پائین (شش مورد در گروه آرتمیسینین)، 11 بازو از دوزهای متوسط (هفت مورد در گروه آرتمیسینین) و بازوهای باقی‌مانده از دوز بالا استفاده کرده بودند. پانزده کارآزمایی وضعیت G6PD را تست کرده بودند: 11 کارآزمایی شرکت‌کنندگان مبتلا به نقص G6PD را خارج کرده بودند، یک کارآزمایی فقط افراد مبتلا به نقص G6PD را وارد مطالعه کرده و سه کارآزکایی تمامی افراد را فارغ از وضعیت آنها دربرمی‌گرفت. 10 کارآزمایی باقی‌مانده این وضعیت را تست نکرده یا تست صورت گرفته را گزارش نکرده بودند.
هیچ یک از کارآزمایی‌های خوشه‌ای که تاثیرات جامعه (community effects) را روی انتقال مالاریا ارزیابی کرده بودند، با معیارهای ورود به مرور مطابقت نداشتند.
با درمان آرتمیسینین
PQ با دوز پائین
آلوده کنندگی (شرکت‌کنندگان آلوده به پشه‌ها) کاهش یافته بود (روز 3 یا 4: خطر نسبی (RR): 0.12؛ 95% CI؛ 0.02 تا 0.88؛ 3 کارآزمایی؛ 105 شرکت‌کننده؛ روز 8: RR: 0.34؛ 95% CI؛ 0.07 تا 1.58؛ 4 کارآزمایی؛ 243 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). این به معنای کاهش درصد افراد آلوده در روز 3 یا 4 از 14% به 2% و در روز 8 از 4% به 1% است؛ روند کاهشی آلوده کنندگی در گروه کنترل تا روز 8، تاثیر قطعی را تا روز 8 کوچک‌تر کرد. برای گامتوسیت‌های تشخیص داده شده توسط PCR، در روز 3 یا 4 تاثیری اندک یا عدم تاثیر از PQ وجود داشت (RR: 1.02؛ 95% CI؛ 0.87 تا 1.21؛ 3 کارآزمایی؛ 414 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط)؛ و در روز 8 با کاهش توام بود (RR: 0.52؛ 95% CI؛ 0.41 تا 0.65؛ 4 کارآزمایی؛ 532 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بالا). همولیزهای شدید، با یا بدون PQ، در این گروه‌ها شامل تعداد کمی از افراد مبتلا به نقص G6PD، شایع نبودند (RR: 0.98؛ 95% CI؛ 0.69 تا 1.39؛ 4 کارآزمایی؛ 752 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط).
PQ با دوز متوسط
آلوده کنندگی کاهش یافته بود (روز 3 یا 4: RR: 0.13؛ 95% CI؛ 0.02 تا 0.94؛ 3 کارآزمایی؛ 109 شرکت‌کننده؛ روز 8: RR: 0.33؛ 95% CI؛ 0.07 تا 1.57؛ 4 کارآزمایی؛ 246 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). تخمین‌های خطر شفاف برای دوز متوسط مشابه دوز پائین بود. الگو و سطح قطعیت شواهد مربوط به گاستوسیت‌های تشخیص داده شده توسط PCR مشابه دوز پائین بوده و همولیز شدید در هر دو گروه نادر بود.
PQ با دوز بالا
آلوده کنندگی کاهش یافته بود (روز 4: RR: 0.2؛ 95% CI؛ 0.02 تا 1.68؛ 1 کارآزمایی؛ 101 شرکت‌کننده؛ روز 8: RR: 0.18؛ 95% CI؛ 0.02 تا 1.41؛2 کارآزمایی؛ 181 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). تاثیرات PQ روی شیوع گامتوسیت نشان دهنده الگویی مشابه با الگوی دوز متوسط و پائین بود. کارآزمایی‌ها شواهد مربوط به همولیز را به طور سیستماتیک گزارش نکرده بودند.
با درمان غیر-آرتمیسینین
کارآزمایی‌های مربوط به درمان با غیر-آرتمیسینین فقط برای دوزهای متوسط و بالای PQ به اجرا درآمده بودند. در مورد دوزهای بالای PQ، به نظر می‌رسید که آلوده کنندگی به طور قابل توجهی در روز 5 کاهش یافته بود (RR: 0.09؛ 95% CI؛ 0.01 تا 0.62؛ 30 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)، میزان کاهش در روز 8 هم مشابه بود. کاهش در گامتوسیت‌ها (تشخیص داده شده با میکروسکوپ) برای هر دو دوز متوسط (دو کارآزمایی با 221 نفر) و بالا (دو کارآزمایی با 30 نفر)، دارای الگویی مشابه با الگوی درمان‌های صورت گرفته با آرتمیسینین بود، در حالی که تاثیری اندک یا عدم تاثیر از PQ در روز 4 یا 5 مشاهده شد، هم‌چنین دارای تاثیرات بزرگ‌تری تا روز 8 بود. هیچ یک از کارآزمایی‌های انجام شده با داروهای شریک غیر-آرتمیسینین (non‐artemisinin partner drugs) به طور سیستماتیک، شواهد مربوط به همولیز شدید را جست‌وجو نکرده بودند.
دو کارآزمایی که بولاکین را با PQ مقایسه کرده بودند، پیشنهاد می‌کنند که بولاکین ممکن است دارای تاثیرات بزرگ‌تری روی گامتوسیت‌ها در روز 8 توسط میکروسکوپ باشند (RR: 0.41؛ 95% CI؛ 0.26 تا 0.66؛ 2 کارآزمایی؛ 112 شرکت‌کننده).
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.