پیشینه
شایع‌ترین تومورهای اولیه مغزی بزرگسالان گلیوماها (gliomas) هستند که حدود دو پنجم تمام تومورهای مغزی اولیه را شامل می‌شوند. گلیوماها طیفی از درجه پائین تا درجه بالا دارند و طبق طبقه‌بندی سازمان جهانی بهداشت (WHO) که آخرین نسخه به‌روز آن در سال 2016 بوده، بر اساس درجه‌بندی پاتولوژیکی از مقیاس یک تا چهار هستند. گلیومای درجه بالا، از جمله گلیوبلاستوما (glioblastoma)، به سختی درمان می‌شوند و پیش‌آگهی ضعیفی دارند.
این تومورها پروتئینی تولید می‌کنند که باعث ایجاد رگ‌های خونی جدید (آنژیوژنز) می‌شوند تا به رشد آنها کمک کنند. داروهایی برای کاهش تشکیل عروق خونی جدید توسعه یافته‌اند که رشد تومور را کند می‌کنند. بواسیزوماب (bevacizumab)، سدیرانیب (cediranib) و سیلنگیتید (cilengitide) داروهای آنتی‌آنژیوژنیک هستند که به طور مستقیم یا غیر-مستقیم تشکیل رگ خونی را هدف قرار می‌دهند و در کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده در گلیوبلاستوما مورد مطالعه قرار گرفته‌اند.
ویژگی‌های مطالعه
پس از جست‌وجوی جامع تا اکتبر 2018، ما 11 کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده واجد شرایط (مجموع 3743 شرکت‌کننده) را شناسایی کردیم. تمام مطالعات واجد شرایط محدود به گلیوبلاستوماها بودند؛ مطالعات واجد شرایطی وجود نداشتند که شامل سایر انواع تومور مغزی باشد. بزرگ‌ترین کارآزمایی‌ها درباره افراد مبتلا به گلیوبلاستومای تازه تشخیص داده شده و تحت درمان با آنتی‌آنژیوژنیک، انجام شدند. به طور کلی، کارآزمایی‌های وارد شده در این مرور سیستماتیک بهبودی را در بقای کلی با استفاده از درمان آنتی‌آنژیوژنیک نشان ندادند. به طور کلی، کارآزمایی‌های بالینی درباره گلیوبلاستومای تحت درمان با بواسیزوماب، زمان تا رشد تومور (بقای بدون پیشرفت) را طولانی کردند.
نتایج کلیدی
درمان آنتی‌آنژیوژنیک در افراد با گلیوبلاستومای تازه تشخیص داده شده، به طور معنی‌داری طول عمر را افرایش نمی‌دهد. در گلیوبلاستومای عود کننده، اگرچه شواهدی از افزایش طول عمر با شیمی‌درمانی وجود ندارد، با این حال استفاده از درمان آنتی‌آنژیوژنیک در ترکیب با برخی از رژیم‌های شیمی‌درمانی خاص ممکن است باعث بهبود کوچکی در بقا شود. عوامل آنتی‌آنژیوژنیک باعث تاخیر در پیشرفت تومور در اسکن‌های تصویر‌برداری رزونانس مغناطیسی (MRI) می‌شوند، اما معمولا با عوارض جانبی مانند فشار خون بالا و پروتئین در ادرار همراه هستند.
در افراد مبتلا به گلیوبلاستومای تازه تشخیص داده شده، استفاده از درمان آنتی‌آنژیوژنیک بقای کلی را به طور معنی‌داری بهبود نمی‌بخشد. بنابراین، شواهد کافی برای حمایت از استفاده از درمان آنتی‌آنژیوژنیک برای افراد مبتلا به گلیوبلاستومای تازه تشخیص داده شده، در این زمان وجود ندارد. به طور کلی در رابطه با مزیت بقا برای درمان آنتی‌آنژیوژنیک در طول شیمی‌درمانی در گلیوبلاستومای عود کننده، با کمبود شواهد مواجه هستیم. با در نظر گرفتن ترکیب درمان آنتی‌آنژیوژنیک با شیمی‌درمانی در مقایسه با شیمی‌درمانی به تنهایی، ممکن است بهبود کوچکی در بقای کلی وجود داشته باشد. در حالی که شواهد قوی وجود دارد که نشان می‌دهد بواسیزوماب (bevacizumab) (داروی آنتی‌آنژیوژنیک) بقای بدون پیشرفت را در گلیوبلاستومای تازه تشخیص داده شده و عود کننده طولانی‌تر می‌کند، تاثیر این بر کیفیت زندگی و مزیت بالینی خالصی از آن برای بیماران، هنوز مشخص نیست. در اینجا بحث نشده که درمان‌های آنتی‌آنژیوژنیک و هم‌چنین کاربرد آنها در دیگر هیستولوژی‌های HGG، برای زیر‌گروه‌های افراد مبتلا به گلیوبلاستوما ممکن است مزیت داشته باشد یا خیر.
این یک نسخه به‌روز شده از نسخه اصلی مرور کاکرین، منتشر شده در سپتامبر 2014 است. شایع‌ترین تومورهای اولیه مغزی در بزرگسالان گلیوماها (gliomas) هستند. گلیوماها طیفی از درجه پائین تا درجه بالا دارند و طبق طبقه‌بندی سازمان جهانی بهداشت (WHO)، از نظر پاتولوژیکی در مقیاس یک تا چهار درجه‌بندی می‌شوند. گلیومای درجه بالا (HGG) دارای پیش‌آگهی ضعیفی است. گلیومای درجه IV به عنوان گلیوبلاستوما (glioblastoma) شناخته شده و میانه بقا در بیماران درمان شده حدود 15 ماه است. گلیوبلاستوماها غنی از عروق خونی (یعنی بسیار رگ‌دار) و هم‌چنین غنی از یک پروتئین شناخته شده به عنوان فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (vascular endothelial growth factor; VEGF) است که باعث تشکیل رگ‌های خونی جدید می‌شود (فرآیند آنژیوژنز (angiogenesis)). عوامل آنتی‌آنژیوژنیک (anti-angiogenic) باعث پیشگیری از فرآیند تشکیل عروق خونی جدید و ارتقای برگشت عروق موجود می‌شوند. چندین عامل آنتی‌آنژیوژنیک در کارآزمایی‌های بالینی مورد بررسی قرار گرفته‌اند، هم در HGG عود کننده و هم تازه تشخیص داده شده، که نتایج اولیه امیدوار کننده‌ای را نشان می‌دهند. این مرور با هدف گزارش مزایا و آسیب‌های مرتبط با استفاده از عوامل آنتی‌آنژیوژنیک در درمان HGGها انجام شده است.
ارزیابی اثربخشی و سمیّت درمان آنتی‌آنژیوژنیک در افراد مبتلا به گلیومای درجه بالا (high-grade glioma; HGG). مداخله را می‌توان در دو گروه گسترده انجام داد: در اولین تشخیص به عنوان بخشی از درمان کمکی، یا در شرایط بیماری عود کننده.
برای شناسایی کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) منتشر شده و منتشر نشده جست‌وجوهای به‌روز شده را، از جمله در پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL؛ 2018، شماره 9)؛ MEDLINE و Embase تا اکتبر 2018 انجام دادیم. مجموعه مقالات کنفرانس‌های مرتبط با اونکولوژی را تا سال 2018 به صورت دستی جست‌وجو کردیم. هم‌چنین پایگاه‌های ثبت کارآزمایی را برای یافتن مطالعات در حال انجام جست‌وجو کردیم.
RCTهایی که به ارزیابی استفاده از درمان آنتی‌آنژیوژنیک برای درمان HGG در برابر درمان مشابه بدون آنتی‌آنژیوژنیک پرداختند.
نویسندگان مرور نتایج جست‌وجو را بررسی و مجموعه مقالات بالقوه مرتبط را پیش از بازیابی متن کامل مقالات واجد شرایط، مرور کردند.
پس از جست‌وجوی جامع منابع علمی، 11 RCT واجد شرایط (3743 شرکت‌کننده) را شناسایی کردیم، که 7 مورد آنها در مرور اصیل (2987 شرکت‌کننده) وارد شدند. ناهمگونی معنی‌دار در طراحی مطالعات وارد شده به خصوص در معیارهای استفاده شده برای ارزیابی پاسخ‌دهی، وجود دارد. تمام مطالعات واجد شرایط به گلیوبلاستوماها محدود بودند و هیچ مطالعه واجد شرایطی که ارزیابی کننده سایر HGGها باشد، وجود نداشت. ده مطالعه به صورت مقالات مرور شده همتا (peer-reviewed) و به طور کامل منتشر شده و یک مطالعه در قالب چکیده در دسترس بودند. خطر کلی سوگیری (bias) در مطالعات وارد شده پائین بود. این خطر بر اساس نرخ پائین سوگیری انتخاب (selection bias)، سوگیری تشخیص (detection bias)، سوگیری ریزش نمونه (attrition bias) و سوگیری گزارش‌دهی (reporting bias) بود. 11 مطالعه وارد شده در این مرور هیچ بهبودی را در بقای کلی با اضافه کردن درمان آنتی‌آنژیوژنیک نشان ندادند (نسبت خطر (HR) تجمعی: 0.95؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.88 تا 1.02؛ 0.16 = P؛ 11 مطالعه، 3743 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بالا). با این حال، تجزیه‌و‌تحلیل‌های تجمعی از 10 مطالعه (3595 شرکت‌کننده) بهبودی را در بقای بدون پیشرفت (progression-free) با اضافه کردن درمان آنتی‌آنژیوژنیک نشان دادند (HR: 0.73؛ 95% CI؛ 0.68 تا 0.79؛ 0.00001 > P؛ شواهد با قطعیت بالا).
ما تجزیه‌و‌تحلیل‌های اضافی بقای کلی و بقای بدون پیشرفت را طبق شرایط درمان و برای درمان آنتی‌آنژیوژنیک همراه با شیمی‌درمانی در مقایسه با شیمی‌درمانی به تنهایی انجام دادیم. تجزیه‌و‌تحلیل‌های تجمعی بقای کلی در شرایط کمکی یا عود کننده، بهبودی را نشان ندادند (HR: 0.93؛ 95% CI؛ 0.86 تا 1.02؛ 0.12 = P؛ 8 مطالعه؛ 2833 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بالا و HR: 0.99؛ 95% CI؛ 0.85 تا 1.16؛ 0.90 = P؛ 3 مطالعه؛ 910 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط، به ترتیب). تجزیه‌و‌تحلیل‌های تجمعی بقا کلی برای درمان آتی-آنژیوژنیک همراه با شیمی‌درمانی در مقایسه با شیمی‌درمانی به تنهایی نیز به طور واضح بهبودی را نشان نداد (HR: 0.92؛ 95% CI؛ 0.85 تا 1.00؛ 0.05 = P؛ 11 مطالعه؛ 3506 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). تجزیه‌و‌تحلیل‌ها برای بقای بدون پیشرفت در تمام زیرگروه‌ها نشان داد با اضافه کردن درمان آنتی‌آنژیوژنیک، بقای بدون پیشرفت بهبود می‌یابد. تجزیه‌و‌تحلیل‌های تجمعی بقای بدون پیشرفت در هر دو حالت کمکی و عود کننده بهبود را نشان داد (HR: 0.75؛ 95% CI؛ 0.69 تا 0.82؛ 0.00001 < P؛ 8 مطالعه؛ 2833 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بالا و HR: 0.64؛ 95% CI؛ 0.54 تا 0.76؛ 0.00001 < P؛ 2 مطالعه؛ 762 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط، به ترتیب). تجزیه‌و‌تحلیل‌های تجمعی بقای بدون پیشرفت برای درمان آنتی‌آنژیوژنیک همراه با شیمی‌درمانی در مقایسه با شیمی‌درمانی به تنهایی بهبود را نشان داد (HR: 0.72؛ 95% CI؛ 0.66 تا 0.77؛ 0.00001 < P؛ 10 مطالعه؛ 3464 شرکت‌کننده). مشابه کارآزمایی‌های آنتی‌آنژیوژنیک در سایر تومورهای جامد، حوادث جانبی مرتبط با این نوع درمان شامل هیپرتانسیون و پروتئینوری (proteinuria)، بهبود ضعیف زخم و پتانسیل برای حوادث ترومبوآمبولیک (thromboembolic) بود، اگرچه به طور کلی نرخ حوادث جانبی درجه 3 و 4 بسیار پائین (< 14.1%) و مطابق با منابع علمی بود. تاثیر درمان آنتی‌آنژیوژنیک بر کیفیت زندگی بین مطالعات متفاوت بود.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.