سوال مطالعه مروری
درمان‌ها برای اوستئونکروز استخوان‌های فک که در اثر مصرف داروهای بیس‌فسفونات (bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw bones) یا «BRONJ» ایجاد شده باشند، تا چه اندازه خوب کار می‌کنند و چقدر ایمن هستند؟
پیشینه
بیس‌فسفونات‌ها (bisphosphonates) داروهایی بسیار شبیه پیروفسفات‌ها (pyrophosphate) (یک ماده طبیعی که در استخوان یافت می‌شود) هستند. این داروها نشانه‌ها و عوارض مربوط به گسترش سرطان را به استخوان‌ها کم کرده و از ایجاد استخوان‌های شکننده در اوستئوپوروز (وضعیتی که در آن، سوراخ‌های ریزی در استخوان‌ها ایجاد شده و آنها را شکننده می‌سازد) پیشگیری کرده، یا آنها را درمان می‌کنند. این داروها می‌توانند باعث رخداد یک عارضه نادر اما جدی تحت عنوان اوستئونکروز استخوان‌های فک مرتبط با داروهای بیس‌فسفونات یا BRONJ شوند. BRONJ روند بهبود استخوان صدمه دیده را با ایجاد اختلال در روند برداشت استخوان مرده و قرار دادن استخوان جدید، تحت تاثیر قرار می‌دهد. زمانی که این اتفاق می‌افتد، قسمت‌هایی یا همه استخوان فک شکننده (کمی شبیه گچ) شده و در نهایت، این استخوان مرده می‌تواند در معرض دید قرار گیرد. این وضعیت، غذا خوردن، صحبت کردن یا مسواک زدن دندان‌ها را برای افراد با مشکل مواجه کرده و اغلب منجر به بروز درد شدید می‌شود.
در حال حاضر، درمان‌های بسیار مختلفی برای BRONJ استفاده می‌شوند. این درمان‌ها به صورت درمان‌های غیر-تهاجمی (مانند آنتی‌بیوتیک‌ها و دهان‌شویه‌ها)، رویکردهای جراحی یا درمان‌های «کمکی» برای بهبود مراقبت معمول (مانند، اوزون‌تراپی (ozone therapy)، یا استفاده از پلاسمای خون که غنی از پلاکت باشد) طبقه‌بندی می‌شوند. درمان‌های مختلف ممکن است با هم ترکیب شوند.
ویژگی‌های مطالعه
نویسندگان این مرور، با همکاری گروه سلامت دهان در کاکرین Cochrane Oral Health Group، جست‌وجوی گسترده‌ای را تا 15 دسامبر 2015 برای یافتن مطالعاتی انجام دادند که به طور تصادفی شرکت‌کنندگان را به گروه‌های درمانی مختلف برای BRONJ (یا یک گروه «دارونما» که هیچ درمان فعالی صورت نمی‌گرفت) اختصاص داده بودند. این نوع از طراحی مطالعه به عنوان کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده شناخته می‌شود. ما فقط یک مطالعه مرتبط را یافتیم که کامل شده بود و دو مطالعه که در حال انجام بودند. مطالعه تکمیل شده افراد مبتلا به BRONJ را که با جراحی، آنتی‌بیوتیک‌ها و دهان‌شویه‌ها درمان شده بودند، با افراد دریافت کننده «مراقبت استاندارد» مشابه به اضافه یک درمان کمکی به نام درمان اکسیژن هیپرباریک (hyperbaric oxygen therapy)، که تصور می‌شود روند نوزایی استخوان را افزایش می‌دهد، مقایسه کردند. در این مطالعه 49 شرکت‌کننده وارد شدند که اغلب آنها مبتلا به سرطان بودند.
نتایج کلیدی
این مطالعه دریافت که شرکت‌کنندگان در گروه مداخله، در مقایسه با گروه مراقبت استاندارد، بیشتر احتمال داشت که پس از سه ماه، با بهبود اوستئونکروز در خود مواجه شوند، اما تفاوت واضحی میان گروه‌ها در ارزیابی طی شش، 12 و 18 ماه و آخرین تماس مشاهده نشد. تفاوت واضحی میان گروه‌ها در هر نقطه زمانی برای بهبودی کامل دیده نشد. با توجه به کیفیت بسیار پائین شواهد، نتایج قابل اعتماد نیستند. این مطالعه عوارض جانبی درمان را در گروه‌های مختلف ارزیابی نکرده بودند.
کیفیت شواهد
این مطالعه چندین عیب مهم دارد: به طور مثال، تعداد شرکت‌کنندگان بسیار اندک بود، بعضی از شرکت‌کنندگان در طول مطالعه گروه درمانی خود را تغییر دادند و در طول مطالعه، تعدادی از شرکت‌کنندگان قابل پیگیری نبودند.
نتیجه‌گیری‌های نویسندگان
شواهد کافی برای این نتیجه‌گیری وجود دارد که درمان اکسیژن هیپرباریک یک درمان کمکی مفید برای مراقبت استاندارد در درمان BRONJ محسوب می‌شود یا خیر. دو کارآزمایی در حال انجام درباره teriparatide، یک درمان هورمونی برای BRONJ، وجود دارد. هیچ کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای را برای درمان‌های دیگر BRONJ نیافتیم. از آنجا که برای تصمیم‌گیری در مورد بهترین روش درمان BRONJ با کمبود شواهد علمی با کیفیت خوب مواجه هستیم، کارآزمایی‌های با کیفیت بالا مورد نیاز است.
شواهدی از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده وجود نداشت که نشان دهد درمان اوستئونکروز استخوان فک وابسته به بیس‌فسفونات (BRONJ) را راهبری کند. یک کارآزمایی کوچک که در معرض خطر بالای سوگیری قرار داشت، درمان اکسیژن هیپرباریک (hyperbaric oxygen therapy; HBO) را به عنوان درمان کمکی به درمان استاندارد ارزیابی کرد و نتوانست اثربخشی HBO را تایید یا رد کند. دو کارآزمایی در حال انجام در مورد درمان teriparatide برای BRONJ شناسایی شد. ما هیچ کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده دیگری را برای درمان‌های دیگر BRONJ نیافتیم. به انجام کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده با کیفیت بالا نیاز است. ما توصیه‌هایی را برای تمرکز و طراحی آنها فراهم آورده‌ایم.
داروهای بیس‌فسفونات (bisphosphonate) می‌توانند برای پپیشگیری و درمان اوستئوپوروز استفاده شوند و نشانه‌ها و عوارض بیماری متاستاتیک استخوان را کاهش دهند، با این حال، این داروها با یک حادثه جانبی نادر اما جدی همراه و مرتبط هستند: اوستئونکروز استخوان ماگزیلاری و مندیبولار (osteonecrosis of the maxillary and mandibular bones). این وضعیت اوستئونکروز استخوان فک وابسته به بیس‌فسفونات (bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw) یا BRONJ نامیده می‌شود. BRONJ زمانی تشخیص داده می‌شود که افراد تحت درمان با این داروها قرار داشته یا قبلا آنها را مصرف می‌کردند، و بیس‌فسفونات‌ها با ناحیه استخوان فک برای مدت بیش از هشت هفته، در نبود درمان رادیاسیون، در تماس قرار داشته است. در حال حاضر «استاندارد طلایی» برای درمان BRONJ وجود ندارد. سه طبقه‌بندی گسترده از مداخلات، عبارتند از رویکردهای محافظه‌کارانه (مانند دهان‌شویه‌ها و آنتی‌بیوتیک‌ها)، مداخلات جراحی و استراتژی‌های کمکی غیر-جراحی (مثلا، اکسیژن درمانی هیپرباریک (hyperbaric oxygen therapy)، پلاسمای غنی از پلاکت (platelet-rich plasma))، که می‌توانند در ترکیب با هم نیز مورد استفاده قرار گیرند.
تعیین اثربخشی و ایمنی هرگونه مداخله‌ای که هدف آن درمان BRONJ باشد.
ما بانک‌های اطلاعاتی زیر را تا 15 دسامبر 2015 جست‌وجو کردیم: پایگاه ثبت تخصصی کارآزمایی‌های گروه سلامت دهان در کاکرین، پایگاه ثبت تخصصی کارآزمایی‌های گروه سرطان پستان در کاکرین (20 سپتامبر 2011)، پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL)؛ MEDLINE via Ovid؛ EMBASE via Ovid؛ CancerLit via PubMed؛ CINAHL via EBSCO و AMED via Ovid. فهرست منابع مقالات بازیابی شده را غربال کرده و با متخصصین در این زمینه، نویسندگان اول در مقالات وارد شده، اسپانسرهای مقالات، دیگر متخصصین و کمپانی‌های دارویی بیس‌فسفونات‌ها تماس گرفتیم. برای یافتن کارآزمایی‌های در حال انجام، با پژوهشگران تماس گرفته و پایگاه ثبت کارآزمایی‌های مؤسسه ملی سلامت ایالات متحده (clinicaltrials.gov) و پلت‌فرم پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت را جست‌وجو کردیم. هم‌چنین منابع علمی منتشر نشده را تا سپتامبر 2015 جست‌وجو کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) که به مقایسه تاثیرات هرگونه درمان برای BRONJ، با درمان دیگر یا دارونما (placebo) پرداخته بودند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم، نتایج جست‌وجو را غربال کردند، خطر سوگیری (bias) را در کارآزمایی‌های وارد شده ارزیابی و داده‌ها را استخراج کردند. در مواردی که مورد اختلاف بود، با نویسنده سوم این مرور مشورت کردیم.
یک کارآزمایی کوچک که در معرض خطر بالای سوگیری قرار داشت، معیارهای ورود به مطالعه را داشت. این کارآزمایی، 49 شرکت‌کننده را تصادفی‌سازی کرده بود که اکثرا مبتلا به سرطان بودند. در این مطالعه، مراقبت استاندارد (تعریف شده به صورت جراحی، آنتی‌بیوتیک‌ها، شست‌وشوی دهانی در صورت صلاح‌دید جراح دهان و فک و صورت) با مراقبت استاندارد همراه با درمان اکسیژن هیپرباریک (2 اتمسفر دو بار در روز برای 40 درمان) مقایسه شده بود. این کارآزمایی درصد شرکت‌کنندگانی را اندازه‌گیری کرد که طی سه، شش، 12 و 18 ماه و آخرین تماس بهبود پیدا کرده، یا درمان شده بودند. این مطالعه هم‌چنین میانگین نمره درد را به طور هفتگی اندازه‌گیری کرد.
طی سه ماه، این مطالعه دریافت که شرکت‌کنندگان در گروه مداخله، در مقایسه با شرکت‌کنندگان گروه درمان استاندارد، بیشتر احتمال داشت که به بهبودی در اوستئونکروز خود دست یابند (خطر نسبی (RR): 1.94؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.01 تا 3.74). تفاوت واضحی میان گروه‌ها برای پیامد «بهبودی» طی سه ماه وجود نداشت (RR: 3.60؛ 95% CI؛ 0.87 تا 14.82). از سوی دیگر، تفاوت واضحی میان گروه‌ها در پیامد بهبود یا خوب شدن، در بررسی‌های ماه شش، 12، 18 و آخرین تماس، دیده نشد.
این مطالعه هیچ اطلاعاتی در مورد حوادث جانبی ارائه نداد.
اگرچه یافته‌ها پیشنهاد می‌کنند که اکسیژن هیپرباریک کمکی باعث بهبود BRONJ می‌شوند، کیفیت شواهد بسیار پائین هستند، زیرا فقط یک مطالعه یافت شد که قدرت پائینی داشت و به دلیل فقدان کورسازی، متقاطع بودن شرکت‌کنندگان میان گروه‌ها و ریزش نمونه (attrition) بسیار بالا (50% در 12 ماه و 80% در 18 ماه در این مطالعه، که برای دوره پیگیری 24 ماه طراحی شده بود)، در معرض خطر بالای سوگیری قرار داشت.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.