سوال مطالعه مروری
آیا داروی ضددیابت متفورمين قادر به پیشگیری یا تاخیر در ابتلا به دیابت نوع 2 و عوارض مرتبط با آن در افرادی با سطوح نسبتا بالای قند خون هست یا خیر؟
پیشینه
گفته می‌شود که افراد با سطوح نسبتا بالای قند خون (اغلب به‌عنوان «پیش‌دیابت» به آن اشاره می‌شود) بیشتر در معرض خطر ابتلا به دیابت قرار دارند. متفورمین یک داروی کاهش دهنده قند خون است که به‌مدت طولانی برای درمان افراد مبتلا به دیابت نوع 2 از آن استفاده شده است. دیابت نوع 2، که به‌عنوان دیابت با شروع در دوران بزرگسالی نیز شناخته می‌شوند، شایع‌ترین نوع دیابت هستند و از استفاده صحیح انسولین توسط بدن جلوگیری میکند (مقاومت به انسولین). دیابتهای نوع 2، می‌توانند در بلندمدت اثرات بدی بر سلامت داشته باشند (عوارض دیابتیک)، مانند بیماری شدید چشم یا کلیه یا «پای دیابتیک»، که در نهایت منجر به زخم پا می‌شود.
ما بررسی کردیم که متفورمین نیز می‌تواند برای پیشگیری یا تاخیر در دیابتهای نوع 2 در افرادی که در معرض خطر قرار دارند، استفاده شود یا خیر. ما اثرات متفورمین را بر پیامدهای مهم از نظر بیمار، ازقبیل عوارض دیابت، مرگ به هر علتی، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت و عوارض جانبی دارو بررسی کردیم.
ویژگی‌های مطالعه
برای گنجاندن در این مطالعه، افراد میبایست سطح قند خونی بالاتر از حد نرمال، البته پایینتر از سطحی داشته باشند که برای تشخیص دیابت استفاده می‌شوند. ما 20 کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده (مطالعات بالینی که در آن افراد به‌صورت تصادفی در یکی از دو یا چند گروه درمانی قرار داده می‌شوند) را با مجموع 6774 شرکت‌کننده پیدا کردیم. گروه مقایسهکننده شامل رژیم‌غذایی و ورزش، رژیم غذایی شدید و ورزش یا داروی کاهش دهنده قند خون بود. یک مطالعه بر شواهد حاکم بود (48% از کل تعداد شرکت‌کنندگان). دوازده مطالعه در چین انجام شدند. ما فقط مطالعاتی را با طول دوره درمان یک سال یا بیشتر وارد کردیم. طول مدت درمان در مطالعات واردشده از یک تا پنج سال متفاوت بود.
این شواهد تا مارچ 2019 به‌روز هستند.
نتایج کلیدی
پانزده مطالعه، متفورمین را در مقابل رژیم غذایی و ورزش مقایسه کردند. هشت مطالعه، متفورمین را در مقابل رژیم غذایی شدید و ورزش و سه مطالعه، متفورمین را به‌همراه رژیم غذایی شدید و ورزش در مقابل رژیم‌غذایی شدید و فقط ورزش مقایسه کردند. در مقایسه با رژیم غذایی استاندارد و ورزش، متفورمین کمی باعث کاهش یا تاخیر در ابتلا به دیابت می‌شود. با این حال، در مقایسه با رژیم غذایی شدید و ورزش، متفورمین منفعتی اضافی را در کاهش یا به تاخیر انداختن ابتلا به دیابت ایجاد نمیکند.
هفت مطالعه، متفورمین را با دیگر داروهای کاهش دهنده گلوکز مقایسه کردند: سه مطالعه، متفورمین را با داروی آکاربوز (acarbose) مقایسه کردند. سه مطالعه، متفورمین را با یک داروی تیازولیدیندیون (thiazolidinedione) (مانند پیوگلیتازون (pioglitazone)) مقایسه کردند. در مقایسه متفورمین با این داروها از نظر ابتلا به دیابت، هیچ مزیت یا ضرری وجود نداشت. یک مطالعه، متفورمين را با یک داروی سولفونیل‌اوره (گلیمپیرید (glimepiride)) مقایسه کرد. این کارآزمایی، پیامدهای مهم از نظر بیمار را گزارش نکرد.
به‌طور کلی، گزارش عوارض جانبی جدی پراکنده بود. تعداد کمی از شرکت‌کنندگان فوت کردند و ما تفاوت آشکاری را بین گروه‌های مداخله و مقایسهکننده مشاهده نکردیم. ما هم‌چنین هیچ مزیت یا ضرری را از متفورمین در رابطه با کیفیت زندگی مرتبط با سلامت پیدا نکردیم. مطالعات وارد شده ما، در مورد حملات قلبی غیرکشنده، سکته‌های مغزی یا عوارض دیابت از قبیل بیماری کلیه یا چشم گزارشی ارائه ندادند. تعداد کمی از مطالعات هزینه‌های مستقیم پزشکی را تخمین زدند. در مقایسه با رژیم‌غذایی و ورزش، متفورمین گران‌تر بود. در مقایسه با رژیم غذایی شدید و ورزش، متفورمین کم‌هزینه‌تر بود.
ما 11 مطالعه در حال انجام را شناسایی کردیم که به‌طور بالقوه می‌توانستند داده‌ها را برای این مطالعه مروری فراهم آورند. این مطالعات، در مجموع 17,853 شرکت‌کننده را در به‌روزرسانی‌‌های بعدی مطالعه مروری ما اضافه خواهند کرد.
مطالعات بعدی باید پیامدهای مهم‌تری را در رابطه با بیمار، مانند عوارض دیابت و به‌ویژه عوارض جانبی داروها، بررسی کنند. ما نمی‌دانیم آیا «پیش‌دیابت» فقط یک وضعیت است که با اندازه‌گیری‌های آزمایشگاهی تعریف می‌شود، یا اینکه در واقع یک عامل خطر واقعی برای دیابت است. هم‌چنین معلوم نیست درمان این وضعیت به پیامدهای مهم‌تری در رابطه با بیمار می‌انجامد یا خیر.
قطعیت شواهد
تمامی مطالعات وارد شده، مشکلاتی در نحوه انجام یا گزارش‌دهی داشتند.
متفورمین در مقایسه با دارونما یا رژیم غذایی و ورزش، خطر T2DM را در افرادی که در معرض خطر بالای ابتلا به T2DM بودند، کاهش داد یا به تاخیر انداخت (شواهد با کیفیت متوسط). با این حال، متفورمین در مقایسه با رژیم‌غذایی شدید و ورزش، خطر T2DM را کاهش نداده یا به تاخیر نیانداخت (شواهد با کیفیت متوسط). به‌همین ترتیب، ترکیبی از متفورمین و رژیم غذایی شدید و ورزش در مقایسه با رژیم غذایی شدید و ورزش به‌تنهایی، نه مزیت و نه آسیبی را در مورد ابتلا به T2DM نشان ندادند (شواهد با کیفیت بسیار پایین). داده‌ها در مورد پیامدهای مهم مربوط به بیمار از قبیل مورتالیتی، عوارض ماکروواسکولار و میکروواسکولار دیابتیک و کیفیت زندگی مرتبط با سلامت، پراکنده یا گم‌شده بود.
افزایش پیش‌بینی شده در بروز دیابت ملیتوس نوع 2 (T2DM) می‌تواند به یک مشکل قابل‌توجه سلامت در سراسر جهان تبدیل شود. مشخص نیست متفورمین می‌تواند باعث پیشگیری یا تاخیر در T2DM و عوارض جانبی آن در افراد در معرض خطر بالای ابتلا به T2DM شود یا خیر.
تعیین اثرات متفورمین برای پیشگیری یا تاخیر در T2DM و عوارض مرتبط با آن در افرادی که در معرض خطر بالای ابتلا به T2DM قرار دارند.
ما پایگاه ثبت مرکزی کارآزماییهای کنترل شده کاکرین؛ MEDLINE؛ Scopus؛ Clinical Trails.gov؛ پلت‌فرم بین‌المللی ثبت کارآزماییهای بالینی سازمان جهانی بهداشت (WHO)؛ و فهرست منابع مطالعات مروری نظام‌مند؛ مقالات و گزارش‌های ارزیابی تکنولوژی سلامت را جست‌وجو کردیم. ما از محققان کارآزماییهای وارد شده برای کسب اطلاعات در مورد کارآزماییهای اضافی سوال کردیم. تاریخ آخرین جست‌وجو در تمامی بانک‌های اطلاعاتی، مارچ 2019 بود.
ما کارآزماییهای تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) را با مدت زمان یک سال یا بیشتر وارد کردیم که به مقایسه متفورمین با هرگونه مداخله دارویی کاهش دهنده گلوکز، مداخله تغییر رفتار، دارونما (placebo) یا مراقبتهای استاندارد در افراد مبتلا به اختلال تحمل گلوکز، اختلال در گلوکز ناشتا، هموگلوبین گلیکوزیله شده A1c یا HbA1c نسبتا بالا یا ترکیبی از اینها پرداختند.
دو نویسنده مرور تمامی چکیدهها و متن کامل مقالات و رکوردها را مطالعه کردند، خطر سوگیری (bias) را ارزیابی کرده و داده‌های پیامد را به‌طور مستقل از هم استخراج کردند. ما از یک مدل اثرات تصادفی به منظور انجام متاآنالیز استفاده کردیم و خطرهای نسبی (RRs) را برای پیامدهای دو حالتی و تفاوت‌های میانگین (MDs) را برای پیامدهای پیوسته، با استفاده از 95% فاصله اطمینان (CIs) برای برآوردهای اثر، محاسبه کردیم. ما قطعیت شواهد را با استفاده از GRADE ارزیابی کردیم.
ما 20 RCT را، که 6774 شرکت‌کننده را تصادفی‌سازی کردند، وارد کردیم. یک کارآزمایی 48% از تمامی شرکت‌کنندگان را تامین کرد. مدت زمان مداخله در این کارآزماییها از یک تا پنج سال متغیر بود. ما هیچ یک از کارآزماییها را در تمامی حوزه‌های «خطر سوگیری»، در معرض خطر پایین سوگیری قضاوت نکردیم.
معیارهای پیامد اصلی ما عبارت بودند از مورتالیتی به هر علتی، بروز T2DM، عوارض جانبی جدی (SAEs)، مورتالیتی قلبی‌عروقی، انفارکتوس میوکارد یا استروک غیرکشنده، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت و اثرات اجتماعی‌اقتصادی. مقایسه‌های زیر اساسا فقط بخشی از مجموعه پیامد اصلی ما را گزارش کردند.
پانزده RCT، متفورمين را با رژیم غذایی و ورزش با یا بدون دارونما مقایسه کردند: مورتالیتی به هر علتی عبارت بود از 7/1353 در مقابل 7/1480 (RR: 1.11؛ 95% CI؛ 0.41 تا 3.01؛ P = 0.83؛ 2833 شرکت‌کننده؛ 5 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت بسیار پایین)؛ بروز دیابت ملیتوس نوع 2 عبارت بود از 324/1751 در مقابل 529/1881 شرکت‌کننده (RR: 0.50؛ 95% CI؛ 0.38 تا 0.65؛ P < 0.001؛ 3632 شرکت‌کننده؛ 12 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت متوسط)؛ گزارش از SAEs ناکافی و متغیر بود و انجام متاآنالیز امکانپذیر نبود (تعداد گزارش‌شده: 4/118 در مقابل 2/191؛ 309 شرکت‌کننده؛ 4 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت بسیار پایین)؛ مورتالیتی قلبی‌عروقی: 1/1073 در مقابل 4/1082 (2416 شرکت‌کننده؛ 2 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت بسیار پایین). یک کارآزمایی تفاوت آشکاری را در کیفیت زندگی مرتبط با سلامت پس از 3.2 سال پیگیری گزارش نکرد (شواهد با کیفیت بسیار پایین). دو کارآزمایی هزینه‌های مستقیم پزشکی (DMC) را در هر شرکت‌کننده برای متفورمین تخمین زدند که از 220 تا 1177 دلار در مقابل 61 تا 184 دلار در گروه مقایسهکننده متغیر بود (2416 شرکت‌کننده؛ 2 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت پایین).
هشت RCT، متفورمین را با رژیم غذایی شدید و ورزش مقایسه کردند: مورتالیتی به هر علتی: 7/1278 در مقابل 4/1272 (RR: 1.61؛ 95% CI؛ 0.50 تا 5.23؛ P = 0.43؛ 2550 شرکت‌کننده؛ 4 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت بسیار پایین)؛ بروز دیابت ملیتوس نوع 2: 304/1455 در مقابل 251/1505 (RR: 0.80؛ 95% CI؛ 0.47 تا 1.37؛ P = 0.42؛ 2960 شرکت‌کننده؛ 7 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت متوسط)؛ گزارش از SAEها پراکنده بوده و انجام متاآنالیز امکانپذیر نبود (یک کارآزمایی 1/44 را در گروه متفورمین در مقابل 0/36 در گروه رژیم غذایی و ورزش شدید با SAE گزارش داد). یک کارآزمایی گزارش داد که 1/1073 شرکت‌کننده در گروه متفورمین در مقایسه با 2/1079 شرکت‌کننده در گروه مقایسهکننده، به دلایل قلبی‌عروقی فوت کردند. یک کارآزمایی گزارش داد که هیچ شرکتکنندهای به دلایل قلبی‌عروقی فوت نکردند (شواهد با کیفیت بسیار پایین). دو کارآزمایی، DMC را به ازای هر شرکت‌کننده برای متفورمین تخمین زدند که از 220 تا 1177 دلار در مقابل 225 تا 3628 دلار در گروه مقایسهکننده متغیر بود (2400 شرکت‌کننده؛ 2 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت بسیار پایین).
سه RCT، متفورمين را با داروی آکاربوز مقایسه کردند: مورتالیتی به هر علتی، 1/44 در مقابل 0/45 (89 شرکت‌کننده؛ 1 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت بسیار پایین)؛ بروز دیابت ملیتوس نوع 2، 12/147 در مقابل 7/148 (RR: 1.72؛ 95% CI؛ 0.72 تا 4.14؛ P = 0.22؛ 295 شرکت‌کننده؛ 3 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت پایین)؛ عوارض جانبی جدی، 1/51 در مقابل 2/50 (101 شرکت‌کننده؛ 1 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت بسیار پایین).
سه RCT متفورمین را با تیازولیدین‌دیون‌ها مقایسه کردند: بروز دیابت ملیتوس نوع 2، 9/161 در مقابل 9/159 (RR: 0.99؛ 95% CI؛ 0.41 تا 2.40؛ P = 0.98؛ 320 شرکت‌کننده؛ 3 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت پایین). عوارض جانبی جدی 3/45 در مقابل 0/41 بودند (86 شرکت‌کننده؛ 1 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت بسیار پایین).
سه RCT، متفورمين را به‌همراه رژیم غذایی شدید و ورزش با رژیم غذایی شدید و ورزش به‌طور یکسان مقایسه کردند: مورتالیتی به هر علتی، 1/121 در مقابل 1/120 شرکت‌کننده (450 شرکت‌کننده؛ 2 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت بسیار پایین)؛ بروز دیابت ملیتوس نوع 2، 48/166 در مقابل 53/166 (RR: 0.55؛ 95% CI؛ 0.10 تا 2.92؛ P = 0.49؛ 332 شرکت‌کننده؛ 2 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت بسیار پایین). یک کارآزمایی DMC متفورمین را به‌همراه رژیم‌غذایی شدید و ورزش، در هر شرکت‌کننده معادل 270 دلار در مقایسه با 225 دلار در گروه مقایسه کننده تخمین زد (94 شرکت‌کننده؛ 1 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت بسیار پایین).
یک کارآزمایی در 45 شرکت‌کننده، متفورمین را با داروی سولفونیل‌اوره مقایسه کرد. این کارآزمایی هیچ پیامدهای مهمی را در رابطه با بیمار گزارش نکرد.
برای تمامی مقایسه‌ها هیچ دادهای در مورد انفارکتوس میوکارد غیرکشنده، استروک غیرکشنده یا عوارض میکروواسکولار وجود نداشت.
ما 11 مطالعه در حال انجام را شناسایی کردیم که به‌طور بالقوه می‌توانستند داده‌های مورد نظر را برای این مطالعه مروری ارائه دهند. این مطالعات، در مجموع 17,853 شرکت‌کننده را در به‌روزرسانی‌‌های بعدی این مطالعه مروری اضافه خواهند کرد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.