FL شایع‌ترین لنفوم غیرهوچکین (non-Hodgkin's lymphoma; NHL) با سیر آهسته بیماری است. این بیماری به آرامی پیشرفت می‌کند و خطر تبدیل شدن به یک لنفوم تهاجمی‌تر را به همراه دارد. مراحل پیشرفته بیماری (مرحله III و IV) تاکنون غیرقابل درمان تلقی می‌شده‌اند. با این حال، در سال‌های اخیر، استفاده از درمان ترکیبی و درمان با آنتی‌بادی مونوکلونال آنتی-CD20 ریتوکسیماب (rituximab)، بقای (survival) طولانی‌مدت و کاهش نرخ تبدیل را به همراه داشته، و در حال حاضر به عنوان استاندارد مراقبت در بیماران FL در نظر گرفته می‌شود. یکی از رایج‌ترین شیمی‌درمانی‌های مورد استفاده در درمان FL، ترکیب ریتوکسیماب با سیکلوفسفامید (cyclophosphamide)، وین‌کریستین (vincristine)، آدریامایسین (adriamycin)، پردنیزون (prednisone) (R-CHOP) است که حاوی آنتراسیکلین (anthracycline) (آدریامایسین) است. دیگر رژیم‌های حاوی آنتراسیکلین (anthracycline-containing regimens; ACR) همچنین برای درمان بیماران FL مورد استفاده قرار گرفته‌اند. با این حال، هیچ شواهدی حاکی از برتری ACRها نسبت به رژیم‌های درمانی غیر از آنتراسیکلین (غیر-ACRها) نبود و هیچ دستورالعمل بالینی استانداردی برای درمان اولیه FL پیشرفته وجود ندارد. نکته مهم این است که آنتراسیکلین‌ها دارای عوارض جانبی جدی هستند که مهم‌ترین آنها کاهش تعداد گلبول‌های خون و احتمال آسیب به قلب بسته به میزان مصرف دارو است.
هدف از این مرور سیستماتیک و متاآنالیز، بررسی این مساله بود که استفاده از آنتراسیکلین‌ها برای بیماران مبتلا به FL مزیتی دارد یا خیر. به بررسی بقای کلی (overall survival; OS)؛ معیارهای کنترل بیماری؛ نرخ پاسخ به درمان؛ و عوارض جانبی پرداختیم.
هشت کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل‌شده را پیدا کردیم، که پنج مورد از آنها رژیم‌های شیمی‌درمانی مشابه را در هر دو بازوی کارآزمایی، به جز آنتراسیکلین که متفاوت بود، مقایسه کردند. حتی در سه مورد از این پنج کارآزمایی، بازوی کنترل تحت شیمی‌درمانی شدیدتری قرار گرفتند. بیشتر کارآزمایی‌ها در دهه‌های 1980 و 1990 انجام شدند. فقط یکی از آنها ریتوکسیماب را به عنوان بخشی از رژیم شیمی‌درمانی وارد کرد. تقریبا همه بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته بوده، و پیش از این هیچ درمانی دریافت نکرده بودند. طول دوره پیگیری در اکثر کارآزمایی‌ها میان سه و پنج سال متغیر بود. نتایج اصلی حاصل از این مجموعه کارآزمایی‌ها عبارتند از:
1. هیچ شواهدی مبنی بر طولانی شدن OS با استفاده از آنتراسیکلین‌ها وجود ندارد، اگرچه ممکن است این موضوع تحت تاثیر شدت بیشتر رژیم‌های درمانی در بازوهای کنترل در سه مورد از پنج کارآزمایی قرار گرفته باشد.
2. آنتراسیکلین‌ها کنترل بیماری را بهبود بخشیدند. به همین ترتیب، تعداد کمتری از بیماران طی سه سال پس از درمان با ACR، دچار پیشرفت یا عود بیماری شدند.
3. هیچ تفاوتی با اهمیت آماری در نرخ پاسخ کامل یا کلی به درمان وجود ندارد.
4. از نظر کیفی، عوارض جانبی بیشتری با ACR گزارش شد از جمله میلوتوکسیسیتی (myelotoxicity) و سمّیت قلبی (cardiotoxicity).
این شواهد عمدتا به دلیل تفاوت در رژیم‌های میان بازوهای کنترل و مطالعه محدود است، همچنین به این دلیل که بیشتر کارآزمایی‌های واردشده بیش از یک تا دو دهه پیش انجام شدند، و فقط یک مورد از ریتوکسیماب استفاده کرد. نکته مهم اینکه، نتایج حاصل از این مطالعه با پیامدهای تجمعی از کارآزمایی‌های دوران پیش از ریتوکسیماب مطابقت داشتند.
یافتن رژیم شیمی‌درمانی مطلوب در ترکیب با ریتوکسیماب و دیگر عوامل نوین، و درک نقش آنتراسیکلین‌ها در این ترکیب، به ویژه با روش‌های فعلی که قادر به کاهش سمیّت آنها هستند، ضروری است. با دوره‌های پیگیری طولانی‌تر، ممکن است بهتر بفهمیم که بهبود کنترل بیماری در نهایت منجر به افزایش بقا (survival) می‌شود یا خیر.
استفاده از آنتراسیکلین‌ها در بیماران مبتلا به FL، هیچ مزیت مشخصی برای بقای کلی نداشت، اگرچه ممکن است این مزیت توسط رژیم‌های درمانی شدیدتر مورد استفاده در بازوهای کنترل در سه مورد از پنج کارآزمایی کاهش یافته باشد. ACR کنترل بیماری را بهبود بخشید، که این بهبودی بر اساس PFS و RD اندازه‌گیری شد، همچنین موجب افزایش خطر عوارض جانبی، به ویژه سمّیت قلبی، شد. شواهد موجود در خصوص ارزش افزوده ACR در مدیریت FL محدود است. انجام مطالعات بیشتر در زمینه ایمونوتراپی در مراحل القا و نگهداری درمان ممکن است نتیجه‌گیری را تغییر دهند.
رژیم‌های حاوی آنتراسیکلین (anthracycline-containing regimens; ACR) رایج‌ترین رژیم‌های درمانی در مدیریت بیماران مبتلا به لنفوم فولیکولار (follicular lymphoma; FL) پیشرفته هستند. با این حال، هیچ شواهدی مبنی بر برتری آنها نسبت به رژیم‌های درمانی غیر از آنتراسیکلین (غیر-ACR) وجود ندارد.
مقایسه کارآمدی رژیم‌های حاوی ACRها نسبت به دیگر رژیم‌های شیمی‌درمانی، در درمان FL.
پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل‌شده کاکرین (CENTRAL) ( کتابخانه کاکرین ، سال 2013، شماره 3)؛ MEDLINE (ژانویه 1966 تا اپریل 2013)، بانک‌های اطلاعاتی کوچکتر، خلاصه مقالات کنفرانس‌های مرتبط (2004 تا 2012) و National Medical Library (اپریل 2013) را جست‌وجو کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را وارد این مرور کردیم که رژیم‌های حاوی ACR را با رژیم‌های غیر-ACR برای بیماران بزرگسال مبتلا به FL مقایسه کردند. کارآزمایی‌هایی را حذف کردیم که در آنها ایمونوتراپی، رادیوتراپی به تنهایی یا پیوند سلول‌های بنیادی فقط در یک بازو استفاده شدند. پیامد اولیه، بقای کلی (overall survival; OS) بیمار بود. پیامدهای ثانویه، کنترل بیماری بود، که بر اساس بقای بدون پیشرفت بیماری (progression-free survival; PFS) یا طول دوره بهبودی (remission duration; RD) اندازه‌گیری شد.
دو نویسنده مرور، کیفیت کارآزمایی‌ها را ارزیابی و داده‌ها را استخراج کردند. برای دستیابی به اطلاعات بیشتر، با نویسندگان مطالعه تماس گرفتیم. کارآزمایی‌ها را با توجه به شباهت رژیم‌های شیمی‌درمانی در بازوهای مطالعه، به غیر از افزودن آنتراسیکلین‌ها، به‌طور جداگانه آنالیز کردیم (شیمی‌درمانی «یکسان» در برابر شیمی‌درمانی «متفاوت»). نسبت‌های خطر (HR) و خطرات نسبی (RR) با 95% فواصل اطمینان (CI) تخمین زده شده و با استفاده از مدل اثر ثابت (fixed-effect model) تجمیع شدند.
هشت RCT، که میان سال‌های 1974 و 2011 انجام شده، و شامل 2636 بیمار بودند، در این متاآنالیز وارد شدند. تمام کارآزمایی‌ها بیمارانی را وارد کردند که پیش از این هیچ درمانی دریافت نکرده بودند. ریتوکسیماب (rituximab) فقط در یک کارآزمایی مورد استفاده قرار گرفت. طول دوره پیگیری در اکثر کارآزمایی‌ها میان سه و پنج سال گزارش شد (سه تا 18 سال). همه کارآزمایی‌ها در مجلات داوری همتا (peer-review) منتشر شدند.
در پنج کارآزمایی، رژیم‌های شیمی‌درمانی مشابهی مقایسه شدند، اما نوع آنتراسیکلین متفاوت بود. در سه مطالعه که بقای کلی را به‌طور خاص در بیماران FL گزارش کردند، تفاوتی با اهمیت آماری میان بازوهای ACR و غیر-ACR وجود نداشت (HR: 0.99؛ 95% CI؛ 0.77 تا 1.29؛ I 2 = 0%). ACR به میزان قابل توجهی، کنترل بیماری را بهبود بخشید (HR: 0.65؛ 95% CI؛ 0.52 تا 0.81؛ چهار کارآزمایی). پیشرفت یا عود بیماری در مدت سه سال کاهش یافتند (RR: 0.73؛ 95% CI؛ 0.63 تا 0.85). آنتراسیکلین‌ها، افزایش معنی‌داری را در نرخ پاسخ کامل به درمان (RR: 1.05؛ 95% CI؛ 0.94 تا 1.18) یا پاسخ کلی (RR: 1.06؛ 95% CI؛ 1.00 تا 1.12) ایجاد نکردند، اما ناهمگونی (heterogeneity) قابل توجه بود.
به‌طور کلی، ACR اغلب با سیتوپنی (cytopenias) همراه بود، اما با عفونت‌های جدی یا مرگ‌ومیر ناشی از شیمی‌درمانی ارتباطی نداشت. بروز سمّیت قلبی (cardiotoxicity)، هرچند نادر، با استفاده از آنتراسیکلین مرتبط بود (RR: 4.55؛ 95% CI؛ 0.92 تا 22.49؛ چهار کارآزمایی).
در سه کارآزمایی، آنتراسیکلین به یکی از بازوهای دو رژیم درمانی مختلف اضافه شد. هیچ‌کدام مزیت قابل توجهی را در رابطه با OS برای ACR نشان ندادند، اما گرایشی به سمت استفاده از آنتراسیکلین‌ها در کنترل بیماری مشاهده شد. نتایج ناهمگون بودند.
کیفیت کلی این کارآزمایی‌ها را در سطح متوسط ارزیابی کردیم، زیرا همه آنها کورسازی نشدند، برخی قدیمی هستند و در تعاریف پیامد یکسان نیستند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.