چندین نوع ایمونوتراپی (immunotherapy) برای درمان MS استفاده شده‌اند، اما اثربخشی نسبی آنها به دلیل تعداد محدود مطالعات مقایسه مستقیم، همچنان نامشخص باقی مانده است. نویسندگان این مرور سعی کردند کارآمدی و میزان عوارض جانبی ایمونوتراپی‌هایی را که معمولا در افراد مبتلا به MS استفاده می‌شوند، ارزیابی کنند. یازده عامل مورد مطالعه قرار گرفتند، اینترفرون ß-1b (یا IFNß-1b) (بتاسرون (Betaseron))، IFNß-1a (ربیف (Rebif) و آوونکس (Avonex))، گلاتیرامر استات (glatiramer acetate)، ناتالیزوماب (natalizumab)، میتوکسانترون (mitoxantrone)، متوتروکسات (methotrexate)، سیکلوفسفامید (cyclophosphamide)، آزاتیوپرین (azathioprine)، ایمونوگلوبولین‌ها، و کورتیکواستروئیدهای طولانی‌اثر.
چهل و چهار مطالعه تا سال 2010 در این مرور وارد شده‌اند که در مجموع شامل 17,401 بزرگسال مبتلا به MS عودکننده-فروکش‌کننده (relapsing-remitting MS; RRMS) و انواع پیشرونده آن (progressive MS; PrMS) بودند. درمان‌ها کوتاهمدت بوده و میانه (median) آنها 24 ماه گزارش شد.
نتایج نشان می‌دهند که:
- شواهدی با کیفیت بالا وجود دارد مبنی بر اینکه هم ناتالیزوماب و هم IFNß-1a (Rebif) در مقایسه با دارونما (placebo) می‌توانند عود و پیشرفت ناتوانی را کاهش دهند؛ و آنها برای افراد مبتلا به RRMS نیز موثرتر از IFNß-1a (Avonex) هستند. ناتالیزوماب می‌تواند منجر به لکوانسفالوپاتی چند‐کانونی پیشرونده (progressive multifocal leukoencephalopathy) شود، به ویژه با بیش از دو سال درمان؛
- همچنین IFNß-1b (Betaseron)، گلاتیرامر استات و میتوکسانترون ممکن است از عود و پیشرفت ناتوانی در افراد مبتلا به RRMS پیشگیری کنند. این درمان‌ها با عوارض جانبی احتمالی میان‌مدت و طولانی‌مدت همراه بوده، و تعادل خطر-مزیت ممکن است نامطلوب باشد؛
- IFNß-1a (Avonex)، ایمونوگلوبولین‌های داخل وریدی، سیکلوفسفامید و کورتیکواستروئیدهای طولانی‌اثر تعادل خطر-مزیت نامطلوبی برای افراد مبتلا به RRMS دارند؛
- داده‌هایی با کیفیت بالا و کافی برای روشن شدن تعادل مطلوب خطر-مزیت با استفاده از آزاتیوپرین وجود ندارند؛
- اثربخشی نه دارو (IFNß-1b (Betaseron)؛ IFNß-1a (Avonex و Rebif)، گلاتیرامر استات، میتوکسانترون، متوتروکسات، سیکلوفسفامید، ایمونوگلوبولین‌های داخل وریدی، و کورتیکواستروئیدهای طولانی‌اثر) نیز در افراد مبتلا به PrMS مورد مطالعه قرار گرفت. تعداد معدودی از مطالعات از کیفیت بالایی برخوردار بوده و هیچ دارویی در پیشگیری از پیشرفت ناتوانی در افراد مبتلا به PrMS موثر نبود.
مهم است که در نظر بگیریم کارآمدی و خطر-مزیت همه این درمان‌ها بیش از دو سال نامشخص است و این یک نکته بسیار مرتبط برای یک بیماری مادام‌العمر مانند MS است. بنابراین، انجام مطالعات در زمینه کارآمدی و بی‌خطری (safety) طولانی‌مدت ایمونوتراپی‌ها (immunotherapy) برای MS ضروری است. همچنین شایان ذکر است که بیش از 70% از مطالعات واردشده توسط شرکت‌های داروسازی حمایت مالی شدند. این امر می‌توانست نتایج این مرور را تحت تاثیر بگذارد.
این مرور باید راهنمایی‌هایی را برای متخصصان بالینی و بیماران ارایه دهد. بر اساس شواهدی با کیفیت بالا، ناتالیزوماب و IFNß-1a (Rebif) نسبت به دیگر درمان‌ها برای پیشگیری از عود بالینی در RRMS در کوتاهمدت (24 ماه) در مقایسه با دارونما برتر هستند. شواهدی با کیفیت متوسط از تاثیر محافظتی ناتالیزوماب و IFNß-1a (Rebif) در مقایسه با دارونما در برابر پیشرفت ناتوانی در RRMS در کوتاهمدت پشتیبانی می‌کند. این درمان‌ها با عوارض جانبی جدی طولانی‌مدت همراه بوده و تعادل مزیت-خطر آنها ممکن است نامطلوب باشد. استفاده از IFNß-1b (Betaseron) و میتوکسانترون در مقایسه با دارونما، احتمالا شانس عود بیماری را در شرکت‌کنندگان مبتلا به RRMS کاهش داد (شواهد با کیفیت متوسط). تعادل مزیت-خطر با آزاتیوپرین در مقایسه با دارونما نامشخص است، با این حال این عامل ممکن است در کاهش شانس عود و پیشرفت ناتوانی در شرکت‌کنندگان مبتلا به RRMS طی 24 تا 36 ماه موثر باشد. فقدان داده‌های متقاعد کننده در مورد کارآمدی درمان‌ها نشان می‌دهد که IFNß-1a (Avonex)، ایمونوگلوبولین‌های داخل وریدی، سیکلوفسفامید و استروئیدهای طولانی‌مدت تعادل مزیت-خطر نامطلوبی در RRMS دارند. هیچ‌یک از درمان‌های واردشده در کاهش پیشرفت ناتوانی در بیماران مبتلا به MS پیشرونده موثر نیستند. باید در نظر بگیریم تاثیرات بالینی همه این درمان‌ها فراتر از دو سال نامشخص است، و این یک نکته مرتبط برای بیماری‌ای است که 30 تا 40 سال طول می‌کشد. مقایسه(های) مستقیم و سر-به-سر میان ناتالیزوماب و IFNß-1a (Rebif) یا میان آزاتیوپرین و IFNß-1a (Rebif) باید اولویت اصلی در دستور کار پژوهش بوده و پیگیری گروه‌های کوهورت کارآزمایی نیز باید اجباری باشد.
استراتژی‌های درمانی مختلفی برای درمان مالتیپل اسکلروزیس (multiple sclerosis; MS) از جمله استفاده از عوامل سرکوب‌کننده سیستم ایمنی (immunosuppressants)، عوامل تعدیل‌کننده سیستم ایمنی (immunomodulators)، و آنتی‌بادی‌های مونوکلونال (monoclonal) در دسترس قرار دارند. به دلیل تعداد محدود کارآزمایی‌های مقایسه مستقیم، اثربخشی نسبی آنها در پیشگیری از عود یا پیشرفت ناتوانی نامشخص است. ارایه خلاصه‌ای از نتایج، شامل مقایسه‌های مستقیم و غیرمستقیم تاثیرات درمان، ممکن است به رفع عدم قطعیت فوق کمک کند.
تخمین کارآمدی نسبی و قابلیت پذیرش اینترفرون ß-1b (یا IFNß-1b) (بتاسرون (Betaseron))، اینترفرون ß-1a (یا IFNß-1a) (ربیف (Rebif) و آوونکس (Avonex))، گلاتیرامر استات (glatiramer acetate)، ناتالیزوماب (natalizumab)، میتوکسانترون (mitoxantrone)، متوتروکسات (methotrexate)، سیکلوفسفامید (cyclophosphamide)، آزاتیوپرین (azathioprine)، ایمونوگلوبولین‌های داخل وریدی، و کورتیکواستروئیدهای طولانی‌مدت در مقایسه با دارونما (placebo) یا عامل فعال دیگر در شرکت‌کنندگان مبتلا به MS و ارایه رتبه‌بندی درمان‌ها بر اساس اثربخشی و تعادل خطر-مزیت.
بانک اطلاعاتی مرورهای سیستماتیک کاکرین (Cochrane Database of Systematic Reviews)، پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه MS در کاکرین، و گزارش‌های سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) را جست‌وجو کردیم. آخرین جست‌وجو در فوریه 2012 انجام شد.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) که یکی از 11 درمان را برای استفاده در بزرگسالان مبتلا به MS مورد مطالعه قرار دادند و پیامدهای از پیش تعیین‌شده کارآمدی درمان را گزارش کردند، برای گنجاندن در این مرور در نظر گرفته شدند.
شناسایی نتایج جست‌وجو و استخراج داده‌ها، توسط دو نویسنده به‌طور جداگانه انجام شدند. سنتز داده‌ها با استفاده از متاآنالیز زوجی (pairwise) و متاآنالیز شبکه (network meta-analysis) و درون چارچوب بیزی (Bayesian) انجام شد. با توجه به رویکرد درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE)، کیفیت مجموعه شواهد برای پیامدها درون متاآنالیز زوجی در سطح بسیار پائین، پائین، متوسط یا بالا ارزیابی شد.
چهل و چهار کارآزمایی در این مرور وارد شدند که تعداد 17,401 شرکت‌کننده در آنها تصادفی‌سازی شدند. بیست و سه کارآزمایی شامل MS عودکننده-فروکش‌کننده (relapsing-remitting MS; RRMS) (9096 شرکت‌کننده، 52%)، 18 کارآزمایی شامل MS پیشرونده (7726، 44%)، و سه کارآزمایی هم شامل RRMS و هم MS پیشرونده (579، 3%) بودند. اکثر کارآزمایی‌های واردشده، مطالعات کوتاهمدت، با میانه (median) زمانی 24 ماه بودند. نتایج عمدتا از 33 کارآزمایی روی IFNß، گلاتیرامر استات و ناتالیزوماب نشات می‌گیرند، که به‌طور کلی داده‌های پیامد را برای 9881 شرکت‌کننده (66%) ارایه دادند.
از متاآنالیز زوجی، شواهدی با کیفیت بالا به دست آمد که ناتالیزوماب و IFNß-1a (Rebif) در مقایسه با دارونما در برابر عود مجدد RRMS در طول 24 ماه اول درمان موثر بودند (به ترتیب، نسبت شانس (OR): 0.32؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.24 تا 0.43؛ OR: 0.45؛ 95% CI؛ 0.28 تا 0.71)؛ آنها موثرتر از IFNß-1a (Avonex) عمل کردند (به ترتیب، OR: 0.28؛ 95% CI؛ 0.22 تا 0.36؛ OR: 0.19؛ 95% CI؛ 0.06 تا 0.60). استفاده از IFNß-1b (Betaseron) و میتوکسانترون در مقایسه با دارونما احتمالا شانس بروز عودهای بالینی را در شرکت‌کنندگان مبتلا به RRMS کاهش داد(به ترتیب، OR: 0.55؛ 95% CI؛ 0.31 تا 0.99؛ OR: 0.15؛ 95% CI؛ 0.04 تا 0.54) اما کیفیت شواهد برای این درمان‌ها در حد متوسط درجه‌بندی شد. بر اساس متاآنالیز شبکه، به نظر می‌رسد که ناتالیزوماب موثرترین دارو باشد (میانه OR در مقایسه با دارونما: 0.29؛ 95% بازه قابل قبول (CrI): 0.17 تا 0.51)، و پس از آن IFNß-1a (Rebif) (میانه OR در مقایسه با دارونما: 0.44؛ 95% CrI؛ 0.24 تا 0.70)، میتوکسانترون (میانه OR در مقایسه با دارونما: 0.43؛ 95% CrI؛ 0.20 تا 0.87)، گلاتیرامر استات (میانه OR در مقایسه با دارونما: 0.48؛ 95% CrI؛ 0.38 تا 0.75)، IFNß-1b (Betaseron) (میانه OR در مقایسه با دارونما: 0.48؛ 95% CrI؛ 0.29 تا 0.78). با این حال، سطح اطمینان ما برای مقایسه مستقیم میتوکسانترون و IFNB-1b در مقایسه با دارونما در حد متوسط، و برای مقایسه مستقیم گلاتیرامر در مقایسه با دارونما در حد بسیار پائین بود. پیامد عود RRMS در مدت سه سال پیگیری توسط هیچ‌یک از کارآزمایی‌های واردشده گزارش نشد.
در اکثر مطالعات واردشده، پیشرفت ناتوانی بر اساس نشانگر (surrogate) جایگزین ارزیابی شد و برای RRMS فراتر از دو تا سه سال اطلاعاتی در دسترس نبود. متاآنالیز زوجی، با شواهدی با کیفیت متوسط، نشان داد که ناتالیزوماب و IFNß-1a (Rebif) در مقایسه با دارونما، احتمالا شانس پیشرفت ناتوانی را در شرکت‌کنندگان مبتلا به RRMS در دو سال پیگیری، به ترتیب با کاهش مطلق 14% و 10% کاهش دادند. ناتالیزوماب و IFNß-1b (Betaseron) در کاهش تعداد شرکت‌کنندگان مبتلا به RRMS که در مدت دو سال پیگیری، دچار پیشرفت ناتوانی شدند، به میزان قابل توجهی موثرتر (به ترتیب، OR: 0.62؛ 95% CI؛ 0.49 تا 0.78؛ OR: 0.35؛ 95% CI؛ 0.17 تا 0.70) از IFNß-1a (Avonex) بودند، و سطح اطمینان به این نتیجه در حد متوسط قرار گرفت. با توجه به نتایج متاآنالیزهای شبکه، به نظر می‌رسد میتوکسانترون، در یک پیگیری دو ساله، موثرترین عامل در کاهش شانس پیشرفت ناتوانی در شرکت‌کنندگان مبتلا به RRMS باشد، اما اطمینان ما برای مقایسه مستقیم میتوکسانترون در مقایسه با دارونما، بسیار پائین بود. هم متاآنالیز زوجی و هم متاآنالیز شبکه نشان دادند که هیچ‌یک از عوامل دارویی مجزا که در این مرور وارد شدند، در پیشگیری از پیشرفت ناتوانی طی دو یا سه سال در بیماران مبتلا به MS پیشرونده موثر نبودند.
رابطه دوز-تاثیر برای هیچ‌یک از درمان‌های واردشده، به استثنای میتوکسانترون، مشاهده نشد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.