سوال مطالعه مروری
مزایا و آسیب‌های دو نوع از داروهایی را که «رقیق کننده خون» نامیده می‌شوند (مهار کننده‌های فاکتور Xa و آنتاگونیست ویتامین K) را در افراد مبتلا به فیبریلاسیون دهلیزی (atrial fibrillation) مقایسه کردیم.
پیشینه
افراد مبتلا به فیبریلاسیون دهلیزی، نوعی بیماری که منجر به وقوع ضربان قلب نامنظم می‌شود، در معرض خطر افزایش تشکیل لخته‌های خونی قرار دارند. چنین لخته‌های خونی می‌توانند عروق خونی را مسدود کرده و باعث آسیب شدید ارگان در مغز (استروک) یا سایر ارگان‌ها شوند. دستورالعمل‌های متعدد توصیه کردند که افراد مبتلا به فیبریلاسیون دهلیزی باید با داروهای «کاهش دهنده خونریزی» مانند مهار کننده‌های فاکتور Xa یا آنتاگونیست ویتامین K (مانند وارفارین (warfarin)) درمان شوند زیرا این داروها می‌توانند از تشکیل لخته‌های خونی پیشگیری کنند. عوارض جانبی جدی این داروها خونریزی است (به عنوان مثال در مغز) که می‌تواند باعث ناتوانی جدی یا حتی مرگ‌ومیر شوند.
ویژگی‌های مطالعه
ما منابع مختلفی را تا 29 آگوست 2017 جست‌وجو کردیم و 13 مطالعه را شامل 67,688 فرد مبتلا به فیبریلاسیون دهلیزی وارد کردیم که تحت درمان با یک مهار‌کننده فاکتور Xa یا آنتاگونیست ویتامین K قرار گرفته بودند. تمام افراد وارد شده بزرگسال و به طور میانگین بین 65 تا 74 ساله بودند. تقریبا یک سوم افراد وارد شده زنان بودند.
نتایج کلیدی
ما دریافتیم که مهار کننده‌های فاکتور Xa در مقایسه با وارفارین، که به عنوان مقایسه کننده در تمام کارآزمایی‌ها مورد استفاده قرار گرفت، تعداد استروک‌ها را در افراد مبتلا به فیبریلاسیون دهلیزی کاهش داد. با این حال، این کاهش نسبتا کوچک بود. آنها هم‌چنین تعداد خونریزی‌های جدی (از جمله خونریزی‌های داخل مغزی) و تعداد افرادی را که به هر علتی می‌مردند، در مقایسه با وارفارین کاهش دادند.
کیفیت شواهد
کیفیت شواهد را در مرور خود متوسط تا بالا در نظر گرفتیم. مطالعاتی که ما وارد کردیم عموما بزرگ تا بسیار بزرگ بودند. ما دریافتیم که نتایج به دست آمده از مطالعات بزرگ‌تر به طور کلی مشابه بود و این یافته‌های ما را تقویت کرد. در نهایت، ما مطمئن هستیم که تمام مطالعات مرتبط را در مرور خود وارد کردیم و هیچ مطالعه مهمی را از دست ندادیم.
درمان با مهار کننده‌های فاکتور Xa تعداد استروک‌ها و عوارض آمبولی سیستمیک را در مقایسه با وارفارین در افراد مبتلا به AF به طور قابل توجهی کاهش داد. با این حال، تاثیر مطلق مهار کننده‌های فاکتور Xa در مقایسه با درمان وارفارین نسبتا کوچک بود. این مهار کننده‌ها هم‌چنین تعداد ICHها، مرگ‌ومیر به هر علتی و خونریزی‌های عمده را در مقایسه با وارفارین کاهش داد، هرچند شواهد مربوط به این کاهش چندان قطعی نیست.
تجویز مهار کننده‌های فاکتور Xa و آنتاگونیست ویتامین K؛ (vitamin K antagonists; VKA) در دستورالعمل‌های درمانی برای پیشگیری از استروک و عوارض آمبولی سیستمیک در افراد مبتلا به فیبریلاسیون دهلیزی (atrial fibrillation; AF) توصیه شده است. این یک نسخه به‌روز از مرور کاکرین است که قبلا در سال 2013 منتشر شده است.
ارزیابی اثربخشی و ایمنی درمان با مهار کننده‌های فاکتور Xa در برابر VKAها برای پیشگیری از عوارض مغزی یا آمبولی سیستمیک در افراد مبتلا به AF.
ما پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه استروک در کاکرین و گروه قلب در کاکرین (سپتامبر 2016)، پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL) (آگوست 2017)؛ MEDLINE (از 1950 تا اپریل 2017)، و Embase (از 1980 تا اپریل 2017) را جست‌وجو کردیم. هم‌چنین با شرکت‌های داروسازی، نویسندگان و حامیان کارآزمایی‌های منتشر شده مرتبط تماس گرفتیم. از داده‌های مربوط به پیامدهای حاصل از برنامه‌های مجوز فروش آپیکسابان (apixaban)، ادوکسابان (edoxaban) و ریواروکسابان (rivaroxaban) که در اختیار سازمان‌های نظارتی اروپا و ایالات متحده آمریکا قرار گرفتند، استفاده کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را وارد کردیم که به طور مستقیم تاثیرات درمان طولانی‌مدت (بیش از چهار هفته) را با مهار کننده‌های فاکتور Xa در برابر VKA برای پیشگیری از آمبولی مغزی و سیستمیک در افراد مبتلا به AF، مقایسه کردند.
پیامد اولیه اثربخشی عبارت بود از نقطه پایانی ترکیبی تمام استروک‌ها و عوارض آمبولی سیستمیک. دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم داده‌ها را استخراج، و کیفیت کارآزمایی‌ها و خطر سوگیری (bias) را ارزیابی کردند. تخمین وزن‌دهی شده از اثر درمان معمولی را در سراسر کارآزمایی‌ها با استفاده از نسبت شانس (OR) با 95% فاصله اطمینان (CI) با استفاده از یک مدل اثر-ثابت محاسبه کردیم. در صورت وجود ناهمگونی متوسط یا بالا در اثرات درمان، از یک مدل اثرات-تصادفی برای مقایسه اثرات کلی درمان استفاده کردیم. هم‌چنین یک تجزیهوتحلیل حساسیت از پیش تعیین شده را بدون در نظر گرفتن مطالعات برچسب-باز (open-label) انجام دادیم.
داده‌های به دست آمده از 67,688 شرکت‌کننده تصادفی‌سازی شده در 13 RCT را وارد کردیم. کارآزمایی‌های وارد شده وارفارین (warfarin) را با دوز تعدیل شده، با آپیکسابان، بتریکسابان (betrixaban)، دارکسابان (darexaban)، ادوکسابان، ایدراپارینوکس (idraparinux)، ایدرابیوتاپارینوکس (idrabiotaparinux)، یا ریواروکسابان مقایسه کردند. اکثریت داده‌های وارد شده (تقریبا 90%) مربوط به آپیکسابان، ادوکسابان، و ریواروکسابان بود.
نقطه پایانی اثربخشی ترکیبی تمام استروک‌ها (ایسکمیک و هموراژیک) و عوارض آمبولی سیستمیک عصبی غیر-مرکزی در تمام مطالعات وارد شده گزارش شده بود. درمان با مهار کننده فاکتور Xa به طور قابل توجهی تعداد استروک‌ها و عوارض آمبولی سیستمیک را در مقایسه با وارفارین با دوز تعدیل شده در شرکت‌کنندگان مبتلا به AF کاهش داد (OR: 0.89؛ 95% CI؛ 0.82 تا 0.97؛ 13 مطالعه؛ 67,477 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بالا).
این درمان تعداد خونریزی‌های عمده را در مقایسه با وارفارین به طور قابل توجهی کاهش داد (OR: 0.78؛ 95% CI؛ 0.73 تا 0.84؛ 13 مطالعه؛ 67,396 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط). با این حال، ناهمگونی بالا و دارای اهمیت آماری بود (I2 = 83%). هنگامی که ما این تجزیهوتحلیل را با استفاده از یک مدل اثرات-تصادفی تکرار کردیم، کاهش تعداد خونریزی‌های اصلی دارای اهمیت آماری نبود (OR: 0.88؛ 95% CI؛ 0.66 تا 1.17). تجزیهوتحلیل حساسیت از پیش تعیین شده به جز تمام مطالعات با برچسب-باز نشان داد که درمان با مهار کننده فاکتور Xa تعداد خونریزی‌های اصلی را در مقایسه با وارفارین به طور قابل توجهی کاهش داد (OR: 0.75؛ 95% CI؛ 0.69 تا 0.81)، اما ناهمگونی بالایی نیز در این تجزیهوتحلیل دیده شد (I2 = 72%). تجزیهوتحلیل حساسیت مشابه استفاده کننده از یک مدل اثرات-تصادفی نیز کاهش آماری قابل توجهی را در تعداد خونریزی‌های عمده در شرکت‌کنندگان درمان شده با مهار کننده‌های فاکتور Xa نشان داد (OR: 0.76؛ 95% CI؛ 0.60 تا 0.96).
این روش درمان خطر خونریزی داخل جمجمه (intracranial haemorrhages; ICH) را در مقایسه با وارفارین به طور قابل توجهی کاهش داد (OR: 0.50؛ 95% CI؛ 0.42 تا 0.59؛ 12 مطالعه؛ 66,259 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بالا). ما ناهمگونی متوسط، اما دارای اهمیت آماری را مشاهده کردیم (I2 = 55%). تجزیهوتحلیل حساسیت از پیش تعیین شده به جز مطالعات برچسب-باز نشان داد که درمان با مهار کننده فاکتور Xa به طور قابل توجهی تعداد ICHها را در مقایسه با وارفارین کاهش داد (RR: 0.47؛ 95% CI؛ 0.40 تا 0.56)، با ناهمگونی پائین، بدون اهمیت آماری (I2 = 27%).
درمان با مهار کننده فاکتور Xa نیز به طور قابل توجهی تعداد مرگ‌ومیرهای به هر علتی را در مقایسه با وارفارین کاهش داد (RR: 0.89؛ 95% CI؛ 0.83 تا 0.95؛ 10 مطالعه؛ 65,624 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط).
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.