پیشینه مرور
آسم در واقع التهاب مزمن راه‌های هوایی است که باعث تشدید خس‌خس سینه، احساس فشار در قفسه سینه و سرفه می‌شود. درمان با استروئیدهای استنشاقی و دیگر داروهای استنشاقی که راه‌های هوایی را شل می‌کنند (برونکودیلاتورها) اغلب کنترل خوبی بر نشانه‌ها ایجاد می‌کنند، از تشدید جدی بیماری پیشگیری کرده و کیفیت زندگی را بهبود می‌بخشد. چندین استروئید و برونکودیلاتور (طولانی‌اثر و کوتاه‌اثر) و همچنین ترکیبی از این درمان‌ها در یک اسپری استنشاقی واحد در دسترس قرار دارند.
این مرور بر یک درمان استنشاقی خاص به نام «درمان با اسپری استنشاقی واحد» (single-inhaler therapy; SiT)، که گاهی درمان SMART هم نامیده می‌شود، تمرکز دارد. ایده این است که SiT یک یا دو بار در روز و همچنین هر زمان که برای تسکین نشانه‌ها مورد نیاز است، مصرف شود. در یک فرضیه، این امر باعث بهبودی در تبعیت از درمان، کنترل نشانه‌های آسم و پیشگیری از تشدید بیماری می‌شود و در عین حال اجازه می‌دهد در مجموع کمتر در معرض استروئیدهای استنشاقی قرار بگیرند. داروهای موجود در SiT شامل بودزوناید (budesonide) و فورموترول (formoterol) هستند.
هدف این مرور آن بود که بداند SiT به اندازه یک اسپری استنشاقی ترکیبی (حاوی یک استروئید و یک بتا-آگونیست طولانی‌اثر (long-acting beta-agonist; LABA)) به علاوه یک اسپری استنشاقی دیگر برای تسکین نشانه‌ها، بی‌خطر و موثر است یا خیر. در این مرور به بررسی تاثیرات این درمان‌ها برای بزرگسالان و کودکان مبتلا به آسم مزمن پرداخته شد.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
چهار مطالعه شامل 9130 بزرگسال و نوجوان وارد این مرور شدند. در هیچ‌یک از مطالعات، کودکان زیر 12 سال وارد نشدند. این مطالعات شش ماه تا یک سال به طول انجامیدند و همگی توسط یک شرکت دارویی تامین مالی شدند. تعداد زنان واردشده در مطالعات بیشتر از مردان بودند، با میانگین سنی حدود 40 سال. در سه مطالعه، افرادی با نشانه‌های کاملا مشابه وارد شدند، اما یک مطالعه شامل افرادی با شدت آسم کمتر بود. مطالعات به خوبی انجام شدند، اگرچه دو مورد از آنها روش درمانی را برای بیماران پنهان نکردند (تحت عنوان کورسازی (blinding) شناخته می‌شود)، و این امر ممکن است نتایج را تحت تاثیر قرار داده باشد. مقدار استروئیدهای استنشاقی، از جمله پاف‌های مصرف‌شده به منظور تسکین نشانه‌ها، در گروه SiT به‌طور هم‌سو و سازگاری کمتر از گروه‌های مقایسه بود که از دو نوع اسپری استنشاقی استفاده کردند. در مجموع، معتقدیم که سطح کیفیت شواهد از بالا تا متوسط متغیر بود.
یافته‌های اصلی
تعداد کمتری از افرادی که SiT مصرف کردند، دچار تشدیدهایی از حملات شدند که نیاز به بستری شدن در بیمارستان یا مراجعه به ER (یک مورد کمتر به ازای هر 100 فرد درمان‌شده نسبت به گروه کنترل، 95% CI از 0 تا 2 مورد کمتر) یا مصرف یک دوره استروئید خوراکی (دو مورد کمتر به ازای هر 100 فرد درمان‌شده، 95% CI از یک تا سه مورد کمتر) پیدا کردند. با انتشار مطالعات بیشتر، بعید است که نظرات ما در مورد یافته‌های اصلی تغییر کنند. با این حال، نتوانستیم نتیجه‌گیری کنیم که که یک درمان باعث عوارض جانبی جدی‌تر نسبت به درمان دیگر شد یا خیر.
یافته‌های دیگر
SiT مزیت اندکی برای یکی از معیارهای عملکرد ریه داشت (حجم بازدمی اجباری در یک ثانیه (FEV
1
) پیش از مصرف دارو). با این حال، برای چندین معیار دیگر، اطلاعات کافی برای نشان دادن اینکه کدام درمان بهتر است، در دسترس نبود (میزان داروی مصرف‌شده بر اساس «در صورت نیاز»، معیارهای مختلف نشانه و کیفیت زندگی).
برای نتیجه‌گیری می‌توان گفت که SiT نیاز به بستری شدن در بیمارستان یا مراجعه به ER، همچنین نیاز به دوره‌های مصرف استروئیدهای خوراکی را برای تسکین تشدید آسم کاهش می‌دهد. به‌طور کلی، SiT میزان استروئیدهای استنشاقی مصرفی را افزایش نداد و مشخص نبود که بروز عوارض جانبی جدی را افزایش می‌دهد یا کاهش. در حال حاضر هیچ داده‌ای در رابطه با استفاده از SiT در کودکان کمتر از 12 سال در دسترس نیست.
SiT در مقایسه با اسپری‌های استنشاقی ترکیبی با دوز ثابت، تعداد افرادی را که دچار تشدید حملات آسم نیازمند به مصرف استروئیدهای خوراکی شدند، و تعداد افرادی را که نیاز به بستری شدن در بیمارستان یا مراجعه به ER پیدا کردند، کاهش می‌دهد. شواهد مربوط به عوارض جانبی جدی نامشخص بود. میانگین دوز روزانه کورتیکواستروئیدهای استنشاقی (inhaled corticosteroids; ICS) در SiT، از جمله دوز کلی تجویز شده به صورت داروهای تسکین‌بخش، همیشه کمتر از دیگر گروه‌های ترکیبی بود. این یافته نشان می‌دهد که انعطاف‌پذیری در تجویز استروئید که با SiT امکان‌پذیر است، می‌تواند نسبت به یک ترکیب استاندارد با دوز ثابت موثرتر باشد، زیرا این دوز فقط در صورت نیاز افزایش می‌یابد و در مراحل پایدار بیماری پائین نگه داشته می‌شود. داده‌های مربوط به فقط بستری شدن در بیمارستان قابل دسترسی نبودند و هیچ مطالعه‌ای هنوز به این سوال در کودکان زیر 12 سال نپرداخته است.
آسم با التهاب مزمن راه‌های تنفسی و تشدید مکرر حملات، همراه با خس‌خس سینه، احساس فشار در قفسه سینه، و سرفه مشخص می‌شود. درمان با استروئیدهای استنشاقی و برونکودیلاتورها می‌تواند منجر به کنترل خوب نشانه‌های آسم، پیشگیری از بروز موربیدیتی و مورتالیتی بیشتر، و بهبود کیفیت زندگی بیمار شود. چندین نوع استروئید و بتا 2 -آگونیست (طولانی‌اثر و کوتاه‌اثر) و همچنین ترکیبی از این درمان‌ها در یک اسپری استنشاقی واحد برای استفاده یک یا دو بار در روز در دسترس هستند، و در صورت نیاز، یک اسپری استنشاقی جداگانه برای تسکین نشانه‌ها (برای بیماران در مرحله سوم یا بالاتر بیماری، طبق دستورالعمل‌های بالینی ابتکار جهانی آسم (Global Initiative for Asthma; GINA)) تجویز می‌شود. همچنین بودزوناید/فورموترول (budesonide/formoterol) مجوز استفاده را به عنوان درمان نگهدارنده و تسکین‌دهنده در یک اسپری استنشاقی واحد ((single inhaler; SiT)؛ گاهی تحت عنوان درمان SMART نیز شناخته می‌شود) دارد. SiT می‌تواند با دوز پائین‌تری نسبت به دیگر درمان‌های ترکیبی تجویز شود، زیرا دوزهای اضافی استروئید به عنوان درمان تسکین‌دهنده داده می‌شوند. نشان داده شده که استفاده از SiT باعث بهبود تبعیت از درمان و در نتیجه کاهش نشانه‌ها و تشدید بیماری می‌شود، اما مشخص نیست که عوارض جانبی مرتبط با استفاده از استروئیدهای استنشاقی را افزایش می‌دهد یا خیر.
ارزیابی کارآمدی و بی‌خطری (safety) استفاده از بودزوناید/فورموترول در یک اسپری استنشاقی واحد (SiT) به عنوان درمان نگهدارنده و تسکین‌دهنده آسم در مقایسه با درمان نگهدارنده ارایه‌شده از طریق اسپری‌های استنشاقی ترکیبی حاوی دوز بالای استروئیدهای نگهدارنده (فلوتیکازون/سالمترول (fluticasone/salmeterol) یا بودزوناید/فورموترول)، همراه با بتا 2 -آگونیست‌های سریع‌الاثر کمکی برای تسکین نشانه‌های بیماری.
پایگاه ثبت تخصصی کارآزمایی‌های گروه راه‌های هوایی در کاکرین، پایگاه‌های آنلاین ثبت کارآزمایی و وب‌سایت شرکت‌های دارویی را جست‌وجو کردیم. آخرین جست‌وجو در نوامبر 2013 انجام شد.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده، با طراحی گروه موازی (parallel-group) را با طول دوره حداقل 12 هفته وارد این مرور کردیم. مطالعات در صورتی وارد این مرور شدند که درمان با یک اسپری استنشاقی واحد حاوی بودزوناید/فورموترول (SiT) را در مقایسه با اسپری‌های استنشاقی ترکیبی حاوی دوز بالاتر استروئیدهای نگهدارنده نسبت به آنچه در بازوی SiT داده شد (سالمترول/فلوتیکازون یا بودزوناید/فورموترول)، ارزیابی کردند.
از روش‌های استاندارد مورد نظر سازمان همکاری کاکرین (Cochrane Collaboration) استفاده کردیم. پیامدهای اولیه عبارت بودند از تشدید حملات که نیاز به بستری شدن در بیمارستان دارند، تشدید حملات که نیاز به مصرف کورتیکواستروئیدهای خوراکی دارند، و عوارض جانبی جدی (از جمله مورتالیتی).
چهار مطالعه به‌طور تصادفی 9130 فرد مبتلا به آسم را وارد کردند؛ دو مورد از آنها مطالعات دوسو کور (double-blind) با طول دوره شش ماه، و دو مورد دیگر مطالعات با برچسب-باز (open-label) با طول دوره 12 ماه بودند. در هیچ‌یک از کارآزمایی‌ها کودکان کمتر از 12 سال وارد نشدند. تعداد زنان واردشده در کارآزمایی‌ها بیشتر از مردان بودند، میانگین سنی بیماران بین 38 و 45 سال بوده و میانگین دوز پایه استروئید (معادل بکلومتازون استنشاقی (inhaled beclomethasone; BDP)) بین 636 و 888 میکروگرم گزارش شد. در سه مورد از این کارآزمایی‌ها، میانگین درصد پیش‌بینی‌شده حجم بازدمی اجباری در یک ثانیه (FEV 1 ) در خط پایه، میان 70% و 73% و در دیگر کارآزمایی‌ها 96% بود. تمام مطالعات توسط شرکت AstraZeneca تامین مالی شده و به‌طور کلی عاری از سوگیری‌های (bias) روش‌شناسی (methodology) بودند، اگرچه دو مطالعه برچسب-باز (open-label) دارای خطر بالایی برای کورسازی (blinding) بوده و شواهدی اندک در خصوص گزارش‌دهی انتخابی پیامد به دست آمد. وجود منابع احتمالی سوگیری، باعث کاهش سطح کیفیت شواهد نشد. مقدار استروئیدهای استنشاقی، از جمله پاف‌های مصرف‌شده به منظور تسکین نشانه‌ها، در گروه SiT به‌طور هم‌سو و سازگاری کمتر از گروه‌های مقایسه بود.
داده‌های جداگانه‌ای برای تشدیدهایی از حملات که منجر به بستری شدن در بیمارستان، مراجعه به بخش اورژانس (emergency room; ER) یا مصرف یک دوره استروئیدهای خوراکی می‌شوند، به دست نیامد. تعداد کمتری از افرادی که از SiT استفاده کردند، در مقایسه با اسپری‌های استنشاقی ترکیبی با دوز ثابت بالاتر، دچار تشدید بیماری نیازمند به بستری شدن در بیمارستان یا مراجعه به ER شدند (نسبت شانس (OR): 0.72؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.57 تا 0.90؛ I 2 = 0%؛ P = 0.66)، و تعداد کمتری نیز تشدیدهای نیازمند به مصرف یک دوره کورتیکواستروئیدهای خوراکی پیدا کردند (OR: 0.75؛ 95% CI؛ 0.65 تا 0.87؛ I 2 = 0%؛ P = 0.82). این یافته بدان معنی است که در مقایسه با درمان ترکیبی تسکین‌دهنده با بتا-آگونیست کوتاه‌اثر (short-acting beta-agonist; SABA) با دوز ثابت (به ازای هر 100 فرد درمان‌شده در طول هشت ماه)، یک نفر کمتر در بیمارستان بستری شده یا به ER مراجعه کرد (95% CI؛ 0 تا 2 مورد کمتر) و دو نفر کمتر نیاز به مصرف استروئیدهای خوراکی داشتند (95% CI؛ 1 تا 3 مورد کمتر). ناهمگونی آماری (statistical heterogeneity) در هیچ‌یک از پیامدها مشاهده نشد و کیفیت شواهد در سطح بالا رتبه‌بندی شد. با وجود اینکه مسائل مربوط به کورسازی (blinding) در دو مورد از مطالعات مشهود بود، و یک مطالعه نیز جمعیتی را با شدت بیماری کمتر وارد کرد، آنالیزهای حساسیت (sensitivity) نتایج اصلی را تغییر ندادند، بنابراین کیفیت شواهد کاهش نیافت.
ما نتوانستیم این احتمال را منتفی بدانیم که SiT نرخ عوارض جانبی جدی را افزایش داد (OR: 0.92؛ 95% CI؛ 0.74 تا 1.13؛ I 2 = 0%؛ P = 0.98؛ شواهد با کیفیت متوسط، به دلیل عدم دقت (imprecision) کاهش یافت).
ما نتوانستیم بگوییم که SiT نتایج را برای چندین مورد از پیامدهای ثانویه (حداکثر جریان بازدمی (peak expiratory flow; PEF) صبحگاهی و عصرگاهی، استفاده از داروی نجات (rescue medication)، نشانه‌ها) بهبود بخشید یا خیر، و در مواردی که نتایج معنی‌دار بودند، اندازه تاثیرگذاری (effect size) از نظر بالینی معنی‌دار تلقی نشد (FEV 1 پیش از مصرف دارو، بیداری‌های شبانه و کیفیت زندگی).
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.