سوال مطالعه مروری
تخمین تفاوت در نرخ درمان قطعی بین دو روش درمانی و شناسایی عواملی که می‌توانند نرخ درمان قطعی را برای هر دو درمان بهبود یا کاهش دهند.
پیشینه
زخم و سرطان معده به طور عمده توسط عفونت با باکتری هلیکوباکتر پیلوری، یک میکروارگانیسم مضر که قادر به کلونیزه شدن در معده انسان است، ایجاد می‌شود. به نظر می‌رسد که داده‌های منتشر شده نشان می‌دهد این باکتری در تقریبا نیمی از جمعیت جهان وجود دارد. کلونیزیشن باکتریایی (bacterial colonisation) منجر به عفونت مزمن می‌شود که با گذشت زمان می‌تواند عملکرد معده، ساختار بافت و حتی چرخه سلولی را تغییر دهد و قادر به تولید انواع نشانه‌ها و بیماری‌ها باشد.
اگر چه این میکروارگانیسم ممکن است به آنتی‌بیوتیک‌های مرسوم پاسخ دهد، دارای مقاومت شدیدی در درمان است و در بیش‌تر موارد ممکن است با درمان تکی یا دو بار درمان هم زنده بماند. از این‌رو، ترکیبات مختلف آنتی‌بیوتیک‌ها استفاده شده و بهترین درمان هنوز معلوم نیست. شایع‌ترین رژیم درمانی توصیه شده درمان استاندارد سه‌گانه (standard triple therapy; STT) حاوی دو آنتی‌بیوتیک (کلاریترومایسین (clarithromycin) و یک نیترویمیدازول (nitroimidazole) یا آموکسی‌سیلین (amoxicillin)) و یک محافظ معده (امپرازول (omeprazole)) است. با این حال، مطالعات متعدد نشان داده که STT در بیش از یک نفر از پنج نفر شکست خورده، بنابراین محققان پیشنهاد دادند این روش با یک درمان ترتیبی متوالی پیوسته چهار بعدی (sequential; SEQ) بدون بیسموت، حاوی یک فاز اول با یک درمان دوگانه (آموکسی‌سیلین و امپرازول) و به دنبال آن، یک فاز درمانی سه‌گانه (نیترویمیدازول، کلاریترومایسین و امپرازول) جایگزین شود.
ویژگی‌های مطالعه
بانک‌های اطلاعاتی الکترونیکی و چکیده مقالات کنفرانس‌ها را برای شناسایی هر مطالعه مرتبط جست‌وجو کردیم. 44 مطالعه را وارد کردیم که نرخ درمان قطعی را با رژیم SEQ در برابر STT تست و مقایسه کردند. مرور ما پژوهش‌های انجام شده تا اپریل 2015 پوشش می‌دهد.
نتایج کلیدی
این مرور نشان می‌دهد که پیش از سال 2008 نرخ درمان قطعی با SEQ بالاتر از STT بود. با این حال، نرخ درمان قطعی هر دو درمان کم‌تر از آن است که ما می‌خواهیم. این مرور نشان داد که اثربخشی درمان بستگی به عوامل متعددی از جمله منطقه جغرافیایی مطالعه، مقاومت باکتریایی و تاریخ انجام مطالعه دارد. برای مثال، کاهش نرخ بهبودی قطعی را در طول زمان برای دو درمان STT و SEQ، با کاهش قوی‌تر برای SEQ، پیدا کردیم. این بدان معنی است که در مطالعات منتشر شده پس از سال 2008، SEQ موثرتر از درمان سه‌گانه بود که هر دو برای 10 روز داده می‌شد.
شواهد جمع‌آوری شده و ترکیب شده در این مرور از استفاده از درمان SEQ پشتیبانی نمی‌کند، زیرا اثربخشی آن می‌تواند با STTهای بهتر (به مدت 10 یا 14 روز یا مهار اسیدی بالا) همسان یا حتی بهتر باشد. نتایج SEQ فقط تا حدی موفقیت‌آمیز بود. ما باید فرم دیگری را از درمان برای ارائه بهترین درمان برای بیماران پیدا کنیم.
کیفیت شواهد
مطالعات وارد شده به این مرور کیفیت متفاوتی داشتند اما تجزیهوتحلیلهای ما پیشنهاد نمی‌کنند که کیفیت مطالعه نرخ درمان قطعی را متاثر می‌سازد.
متاآنالیز ما نشان می‌دهد که پیش از سال 2008، رژیم درمانی SEQ از STT موثرتر بود، مخصوصا زمانی که STT فقط برای هفت روز داده می‌شد. با این وجود، مزیت ظاهری درمان متوالی و مداوم در طول زمان کاهش یافته و مطالعات اخیر نشان نمی‌دهد که SEQ اثربخشی بالاتری در برابر STT دارد، زمانی که STT برای 10 روز داده می‌شود.
بر اساس نتایج این متاآنالیز، اگرچه SEQ در مقایسه با STT مزایایی را ارائه می‌دهد، نمی‌توان آن را به عنوان یک جایگزین معتبر ارائه کرد، به این دلیل که هیچ کدام از رژیم SEQ و STT به اثربخشی مطلوب (≥ 90% نرخ ریشه‌کنی) نمی‌رسند.
درمان متوالی چهارگانه بدون بیسموت (sequential; SEQ) شامل فاز اولیه القا با یک رژیم دوگانه آموکسی‌سیلین (amoxicillin) و یک مهار کننده پمپ پروتون (proton pump inhibitor; PPI) برای پنج روز، به دنبال آن فاز رژیم سه‌گانه با یک PPI، کلاریترومایسین (clarithromycin) و مترونیدازول (metronidazole) برای پنج روز دیگر، به عنوان گزینه درمانی خط اول جدید مطرح شده تا جایگزین درمان استاندارد سه‌گانه (standard triple therapy; STT) شود که شامل یک PPI، کلاریترومایسین و آموکسی‌سیلین است شود که در آن، نسبت‌های ریشه‌کنی به سطوح ناامید کننده‌ای کاهش یافته است.
انجام یک متاآنالیز از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) که به مقایسه اثربخشی رژیم SEQ با STT برای ریشه‌کنی عفونت H. pylori پرداخته باشند و مقایسه بروز عوارض جانبی مرتبط با درمان‌های ریشه‌کنی عفونت H. pylori با STT و SEQ.
ما جست‌وجوهای کتاب‌شناختی را در بانک‌های اطلاعاتی الکترونیکی انجام دادیم و چکیده مقالات کنگره‌ها تا اپریل 2015 را به صورت دستی جست‌وجو کردیم.
ما به دنبال کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (RCTs) بودیم که به مقایسه SEQ و STT 10 روزه (از حداقل هفت روز) برای ریشه‌کنی H. pylori پرداخته باشند. شرکت‌کنندگان کودکان و بزرگسالان مبتلا به عفونت تشخیص داده شده H. pylori بودند که درمان ریشه‌کنی H. pylori دریافت نکرده بودند.
ما از یک خلاصه pre-piloted و tabular برای گردآوری اطلاعات دموگرافیک و دارویی شرکت‌کنندگان مطالعه وارد شده همچنین اطلاعات درمانی و اطلاعات مرتبط با تست‌های تشخیصی و تایید کننده استفاده کردیم.
ما تفاوت در ریشه‌کنی قصد درمان (intention-to-treat) بین رژیم‌های SEQ و STT در طول مطالعات ارزیابی کردیم و منابع ناهمگونی این تفاوت خطر (RD) را با استفاده از تجزیهوتحلیلهای زیر-گروه بررسی کردیم.
کیفیت شواهد را با دنبال کردن استانداردهای کاکرین ارزیابی کرده و آن را با روش‌شناسی درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) خلاصه کردیم.
44 مورد RCT را با مجموع 12,284 شرکت‌کننده (6042 در SEQ و 6242 در STT) وارد کردیم. تجزیهوتحلیل کلی حاکی از آن بود که SEQ به‌طور قابل توجهی اثربخش‌تر از STT است (%82 در برابر 75% در آنالیز قصد درمان (intention-to-treat)؛ RD: 0.09؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.06 تا 0.11؛ P < 0.001؛ شواهد با کیفیت متوسط). نتایج بسیار ناهمگون بودند (I² = 75%) و 20 مطالعه تفاوت‌ها را بین درمان‌ها نشان ندادند.
گزارش‌ها بر اساس ناحیه جغرافیایی (RD: 0.09؛ 95% CI؛ 0.06 تا 0.12؛ مطالعات = 44؛ I² = 75%؛ بر اساس شواهد با کیفیت پائین) نشان دادند که تفاوت‌ها بین SEQ و STT در اروپا (RD: 0.16؛ 95% CI؛ 0.14 تا 0.19) در مقایسه با آسیا، آفریقا، یا آمریکای جنوبی، بزرگ‌تر هستند. مطالعات اروپایی همچنین نشان دادند که تمایل به اثربخشی بهتر با SEQ وجود دارد؛ با این حال، این تمایل در 33% از مطالعات آسیایی نشان داده شد. آفریقا تفاوت خطر نزدیک‌تری (RD: 0.14؛ 95% CI؛ 0.07 تا 0.22) را به اروپا میان نواحی مطالعه شده گزارش کرد، اما فواصل اطمینان گسترده‌تر بوده و بنابراین، کیفیت شواهدی که نشان دادند SEQ بر STT برتری دارد، در این منطقه کاهش یافت.
بر اساس شواهد با کیفیت بالا، تجزیهوتحلیلهای زیر-گروه نشان دادند که درمان‌های SEQ و STT، زمانی که 14 روز طول کشیدند، معادل هم بودند. اگرچه، در مجموع، میانگین نسبت ریشه‌کنی با SEQ بیش از 80% بوده، ما گرایش را به سوی میانگین کم‌تر تاثیر با این رژیم در اغلب مطالعات اخیر شاهد بودیم (2008 و پس از آن)؛ رگرسیون خطی وزن‌دهی شده نشان داد که تاثیرات هر دو رژیم در طول سال‌ها به طور متفاوتی توسعه یافتند، کاهش بیش‌تر در اثربخشی SEQ (1.72-% سالانه) نسبت به STT (0.9-% سالانه). در مطالعات اخیر (2008 و پس از آن) ما نتوانستیم برتری SEQ را بر STT، زمانی که STT به مدت 10 روز تجویز می‌شود، تشخیص دهیم.
بر اساس شواهد با کیفیت بسیار پائین، تجزیهوتحلیل زیر-گروه در مورد مقاومت آنتی‌بیوتیکی نشان داد که بیش‌ترین تفاوت در اثربخشی بین SEQ و STT در تجزیهوتحلیل زیر-گروه بر اساس شرکت‌کنندگان مقاوم به کلاریترومایسین دیده می‌شود، که در آنها، SEQ به 75% میانگین اثربخشی در برابر STT به 43% میانگین اثربخشی می‌رسد.
گزارش‌های حوادث جانبی (AEs) (RD: 0.00؛ 95% CI؛ 0.02- تا 0.02؛ شرکت‌کنندگان = 8103؛ مطالعات = 27؛ I² = 26%؛ بر اساس شواهد با کیفیت بالا) هیچ تفاوتی را بین SEQ و STT (%20.4 در برابر 19.5%، به ترتیب) نشان نداد و نتایج هموژن بودند.
کیفیت مطالعات، به دلیل نبود گزارش‌دهی سیستماتیک از عواملی که خطر سوگیری (bias) را تحت تاثیر قرار می‌دهند، محدود بودند. هرچند تصادفی‌سازی گزارش شده بود، متدولوژی آن (مثلا، الگوریتم‌ها، تعداد بلوک‌ها) در مطالعات متعددی مشخص نشده بود. علاوه بر این، حوزه‌های خطر سوگیری (مانند پنهان‌سازی تخصیص در تصادفی‌سازی توالی یا کورسازی در طول ارزیابی عملکرد یا پیامد) نیز گزارش نشده بودند.
با این حال، تجزیهوتحلیلهای زیر-گروه و همچنین تجزیهوتحلیل حساسیت یا نمودار قیفی (funnel plot)، نشان می‌دهد که پیامدهای درمان تحت تاثیر کیفیت مطالعات وارد شده قرار نمی‌گیرند. از سوی دیگر، «طول STT» و AEها را برای پیامد اصلی به عنوان با کیفیت بالا با توجه به طبقه‌بندی سیستم GRADE رتبه‌بندی کردیم؛ اما کیفیت «تاریخ انتشار» را به متوسط، و «منطقه جغرافیایی» و «مقاومت آنتی‌بیوتیکی» را به ترتیب، به پائین و بسیار پائین کاهش دادیم.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.