سوال مطالعه مروری
آیا داروهای ضدویروسی خوراکی (آسیکلوویر (acyclovir)، فامسیکلوویر (famciclovir) و والاسیکلوویر (valacyclovir)) در مقایسه با دارونما (placebo) موثر هستند؟ و آیا مصرف یکی از این سه دارو در سرکوب شیوع هرپس تناسلی (genital herpes) در افرادی که بیماری‌شان چهار بار یا بیشتر در سال عود می‌کند، نسبت به داروهای دیگر برتری دارد؟ اثربخشی مداخله در این مرور با تعیین خطر ابتلا به حداقل یک عود در طول دوره درمان در هر گروه ارزیابی شد.
پیشینه
هرپس تناسلی یک بیماری منتقله از راه جنسی (sexually transmitted disease; STD) مربوط به ویروس هرپس سیمپلکس (herpes simplex virus) نوع 1 (HSV-1) یا 2 (HSV-2) است. در برخی از افراد آلوده به این ویروس، وزیکول‌های موکوکوتانئوس (mucocutaneous vesicles) دردناک در ناحیه کوچکی از ناحیه تناسلی ایجاد شده و به زخم و پوسته تبدیل می‌شوند. تکرار این رویداد را عود (recurrence) می‌گویند. هر عود پنج تا 10 روز طول می‌کشد. گزینه‌های درمانی در بیماران دچار عودهای هرپس تناسلی، شامل عدم درمان، درمان علامتی، درمان ضدویروسی دوره‌ای برای چند روز هر بار که عود رخ می‌دهد، و درمان پیوسته (continuous) سرکوب‌کننده روزانه است.
ویژگی‌‌های مطالعه
در مجموع 26 کارآزمایی با 6950 بیمار در این مرور گنجانده شدند. پنجاه و چهار درصد از این بیماران زن بودند، میانگین سنی آنها 35 سال و میانگین تعداد عود در سال پیش از ورود به کارآزمایی‌ها، 11 مورد گزارش شد. طول دوره درمان در کارآزمایی‌ها از دو تا 12 ماه متغیر بود. در مجموع 14 کارآزمایی، آسیکلوویر را در برابر دارونما مقایسه کردند. چهار کارآزمایی، والاسیکلوویر را در برابر دارونما و دو کارآزمایی، والاسیکلوویر را در برابر عدم درمان مقایسه کردند. سه کارآزمایی، فامسیکلوویر را در برابر دارونما مقایسه کردند. دو کارآزمایی، والاسیکلوویر را در برابر فامسیکلوویر و یک کارآزمایی، آسیکلوویر را در برابر والاسیکلوویر در برابر دارونما مقایسه کردند. از میان 26 کارآزمایی واردشده، 22 مورد از شرکت داروسازی حمایت مالی دریافت کردند. آخرین جست‌وجو برای یافتن مطالعات در فوریه 2014 انجام شد.
نتایج کلیدی
درمان ضدویروسی سرکوب‌کننده با آسیکلوویر، والاسیکلوویر یا فامسیکلوویر در مقایسه با دارونما در بیمارانی که دچار حداقل چهار عود در سال می‌شوند، تعداد بیمارانی را که حداقل یک بار دچار عود بیماری می‌شوند، کاهش می‌دهد. هیچ شواهدی وجود ندارد که نشان دهد هر یک از این داروها نسبت به دیگری برتری دارند.
کیفیت شواهد
اگرچه سه داروی ضدویروسی، نتایج بهتری را در مقایسه با دارونما نشان دادند، به دلیل مشکلات مربوط به نحوه انجام و گزارش‌دهی مطالعات و ناهمگونی در نتایج آنها، در مورد اینکه چقدر تفاوت وجود دارد، نامطمئن هستیم. سطح کیفیت شواهد پائین است و معتقدیم که با انجام پژوهش‌های بیشتر، اندازه تاثیرات مداخله احتمالا تغییر خواهد کرد. از آنجایی که مطالعات معدودی این سه دارو را با یکدیگر مقایسه کردند، تا حدودی به این واقعیت اطمینان داریم که هیچ تفاوتی میان این سه دارو از نظر اثربخشی وجود ندارد.
به دلیل وجود خطر سوگیری و ناهمگونی، شواهدی با کیفیت پائین وجود دارد که درمان ضدویروسی سرکوب‌کننده با آسیکلوویر، والاسیکلوویر یا فامسیکلوویر در بیمارانی که دچار حداقل چهار بار عود هرپس تناسلی در سال می‌شوند، تعداد بیماران با حداقل یک عود را در مقایسه با دارونما کاهش می‌دهد. انجام متاآنالیز شبکه برای چند مقایسه مستقیم و غیرمستقیم، برتری یک دارو را بر دیگری نشان نداد.
هرپس تناسلی (genital herpes) در اثر ویروس هرپس سیمپلکس (herpes simplex virus) نوع 1 (HSV-1) یا 2 (HSV-2) ایجاد می‌شود. در برخی افراد آلوده، هرپس تناسلی عود می‌کند که به صورت تیپیکال با ضایعات وزیکولار (vesicular) و اروزیو (erosive) دردناک موضعی در ناحیه تناسلی همراه است.
مقایسه اثربخشی و بی‌خطری (safety) سه داروی ضدویروسی خوراکی (آسیکلوویر (acyclovir)، فامسیکلوویر (famciclovir) و والاسیکلوویر (valacyclovir)) که برای سرکوب شیوع هرپس تناسلی در بیماران غیرباردار تجویز می‌شوند.
پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل‌شده کاکرین (CENTRAL)؛ MEDLINE؛ EMBASE، پورتال جست‌وجوی پلتفرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت و بانک‌های اطلاعاتی شرکت‌های دارویی را تا فوریه 2014 جست‌وجو کردیم. همچنین بانک‌های اطلاعاتی سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) و مقالات هفت کنگره را تا حداکثر 10 سال جست‌وجو کردیم. با نویسندگان کارآزمایی و شرکت‌های داروسازی تماس گرفتیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده با طراحی گروه موازی (parallel-group) و متقاطع (cross-over) شامل بیماران مبتلا به هرپس تناسلی راجعه ناشی از HSV، از هر نوعی (HSV-1؛ HSV-2، یا نامشخص)، با حداقل چهار عود در سال (کارآزمایی‌های مربوط به بیماران مبتلا به ویروس نقص ایمنی انسانی (HIV)-مثبت یا زنان باردار واجد شرایط نبودند) را انتخاب کردیم که درمان ضدویروسی خوراکی سرکوب‌کننده با آسیکلوویر، فامسیکلوویر، و والاسیکلوویر خوراکی را در برابر دارونما (placebo) یا دیگر درمان‌های ضدویروسی خوراکی سرکوب‌کننده مقایسه کردند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم کارآزمایی‌های واجد شرایط را انتخاب و داده‌ها را استخراج کردند. برای ارزیابی خطر سوگیری (bias) از ابزار خطر سوگیری استفاده شد. تاثیر درمان با خطر نسبی (RR) حداقل یک بار عود هرپس تناسلی اندازه‌گیری شد. RRهای تجمعی توسط متاآنالیزهای زوجی (pairwise) متداول به دست آمدند. انجام یک متاآنالیز شبکه (network meta-analysis)، امکان تخمین همه مقایسه‌های دو در دو (two-by-two) را که انجام آنها امکان‌پذیر است، میان داروهای ضدویروسی فراهم کرد.
در مجموع 26 کارآزمایی (که میان آنها شش مورد، طراحی متقاطع داشتند) در این مرور گنجانده شدند. از میان 6950 شرکت‌کننده که به‌طور تصادفی انتخاب شدند، 54% (بین 0 و 100%) زن بودند، میانگین سنی آنها 35 سال (بین 26 و 45.1) و میانگین تعداد عود در سال، 11 مورد (بین 6.3 و 17.8) گزارش شد. طول دوره درمان دو تا 12 ماه بود. خطر سوگیری (bias) برای نیمی از مطالعات در سطح بالا و برای نیمی دیگر نامشخص در نظر گرفته شد. در مجموع 14 کارآزمایی، آسیکلوویر را در برابر دارونما، چهار کارآزمایی، والاسیکلوویر را در برابر دارونما و 2 کارآزمایی، والاسیکلوویر را در برابر عدم درمان مقایسه کردند. سه کارآزمایی، فامسیکلوویر را در برابر دارونما مقایسه کردند. دو کارآزمایی، والاسیکلوویر را در برابر فامسیکلوویر و یک کارآزمایی، آسیکلوویر را در برابر والاسیکلوویر در برابر دارونما مقایسه کردند.
داده‌های حاصل از 22 کارآزمایی را برای پیامد «خطر داشتن حداقل یک عود بالینی» آنالیز کردیم. نتوانستیم داده‌های مربوط به پیامد را از چهار کارآزمایی به دست آوریم. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما، شواهدی با کیفیت پائین وجود داشت که خطر داشتن حداقل یک عود بالینی با آسیکلوویر (نه کارآزمایی گروه موازی؛ n = 2049؛ RR تجمعی: 0.48؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.39 تا 0.58)، والاسیکلوویر (چهار کارآزمایی، n = 1788؛ RR تجمعی: 0.41؛ 95% CI؛ 0.24 تا 0.69)، یا فامسیکلوویر (دو کارآزمایی، n = 732؛ RR تجمعی: 0.57؛ 95% CI؛ 0.50 تا 0.64) کاهش یافت. شش کارآزمایی متقاطع، به‌طور میانگین، تاثیرات درمانی بزرگ‌تری را نسبت به کارآزمایی‌های گروه موازی نشان دادند. شواهدی را دال بر تاثیر مطالعه کوچک برای کارآزمایی‌های آسیکلوویر و کنترل‌شده با دارونما پیدا کردیم (RR تعدیل‌شده: 0.61؛ 95% CI؛ 0.49 تا 0.75). در آنالیز کارآزمایی‌های گروه موازی بر اساس دوز روزانه، شواهد بارزی مبنی بر رابطه دوز-پاسخ برای هیچ دارویی یافت نشد. در کارآزمایی‌های سر-به-سر (head-to-head)، خطر داشتن حداقل یک عود با مصرف والاسیکلوویر نسبت به آسیکلوویر بیشتر بود (یک کارآزمایی، n = 1345؛ RR: 1.16؛ 95% CI؛ 1.01 تا 1.34)، در این مورد تفاوت قابل توجهی در مقایسه فامسیکلوویر و والاسیکلوویر مشاهده نشد (یک کارآزمایی، n = 320؛ RR: 1.18؛ 95% CI؛ 0.86 تا 1.63).
تعداد 16 کارآزمایی را با بازوی موازی در یک متاآنالیز شبکه وارد کرده و نتوانستیم تعیین کنیم کدام یک از داروها در کاهش خطر حداقل یک عود بالینی موثرتر است (پس از تعدیل برای تاثیرات مطالعه کوچک، RR تجمعی: 0.83؛ 95% CI؛ 0.61 تا 1.11 برای والاسیکلوویر در برابر آسیکلوویر؛ RR تجمعی: 1.04؛ 95% CI؛ 0.71 تا 1.49 برای فامسیکلوویر در برابر آسیکلوویر؛ و RR تجمعی: 1.26؛ 95% CI؛ 0.89 تا 1.75 برای فامسیکلوویر در برابر والاسیکلوویر). به دنبال داده‌های مربوط به بی‌خطری مداخله بودیم، اما فقط تعداد کل عوارض جانبی گزارش شد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.