پیشینه
آریپیپرازول یک داروی آنتی‌سایکوتیک است - نوعی دارو که برای درمان اختلالات روانی جدی مانند پارانویا استفاده می‌شود. این دارو هم‌چنین در درمان مشکلات رفتاری (مانند خشونت، از کوره دررفتن شدید (severe temper tantrums)) در بیماران مبتلا به اختلالات طیف اوتیسم (ASD) مورد استفاده قرار می‌گیرد. داروی آریپیپرازول به خوبی تحمل شده و باعث بهبودی مشکلات رفتاری در اختلالاتی مثل اسکیزوفرنی و اختلالات دوقطبی می‌شود. از آنجا که این دارو جدید است، بسیار مهم است که میزان سودمندی و عوارض جانبی آن در مبتلایان به ASD مورد بررسی قرار گیرد.
سوال مطالعه مروری
آیا کودکان و بزرگسالان مبتلا به ASD از درمان دارویی با آریپیپرازول در مقایسه با دارونما (placebo) سود می‌برند؟
ویژگی‌های مطالعه
در این مطالعه مروری، از سه مطالعه استفاده کردیم که به بررسی تاثیرات داروی آریپیپرازول پرداختند. دو مورد از آنها به صورت کوتاه‌مدت (هشت هفته) بررسی کردند که آریپیپرازول می‌تواند مشکلات رفتاری را بهبود بخشد یا خیر. این مطالعات 316 کودک/نوجوان را بررسی کردند. سومین مطالعه دارو را به صورت طولانی‌مدت (تا 16 هفته) در 85 کودک/نوجوان بررسی کرد که نشانه‌هایشان به‌طور اولیه با مصرف دارو بهبود یافت، اما درمان متوقف شد تا ببینند کدام مشکلات رفتاری عود خواهند کرد. شرکت‌کنندگان همگی بین شش و 17 سال سن داشتند. همه مطالعات از چندین چک‌لیست رفتاری برای ارزیابی نشانه‌های ASD استفاده کردند.
نتایج کلیدی و کیفیت شواهد
مطالعاتی که درمان کوتاه‌مدت را مدنظر قرار دادند، بهبودی را در رفتارهایی مثل تحریک‌پذیری، بیش‌فعالی و رفتارهای کلیشه‌ای (یعنی رفتارهای تکراری) و گفتار نامناسب در کودکان/نوجوانان مبتلا به ASD و مصرف کننده آریپیپرازول در مقایسه با گروه دارونما گزارش کردند. اما محققان، بهبودی را در لتارژی/ترک درمان (یعنی کمبود انرژی و کاهش هوشیاری) گزارش نکردند. کودکان/نوجوانان سفیدپوست هنگام مصرف آریپیپرازول کمتر احتمال عود (بازگشت به رفتارهای قبلی و مشکل‌ساز) داشتند، اما این یافته در کودکان/نوجوانان نژادهای دیگر گزارش نشد. در همه کارآزمایی‌ها، نرخ بروز عوارض جانبی اختلالات حرکتی مانند لرزش، سفتی عضلانی و حرکت غیر ارادی در کودکان/نوجوانانی که آریپیپرازول مصرف کردند، بیشتر بود. نتایج این مرور نشان می‌دهند که استفاده کوتاه‌مدت از آریپیپرازول ممکن است تحریک‌پذیری، بیش‌فعالی و حرکات تکراری را در کودکان/نوجوانان مبتلا به ASD بهبود بخشد، اگرچه هم افزایش وزن و هم عوارض جانبی عصبی (مانند حرکات غیر ارادی صورت و فک) ممکن است رخ دهند. کودکان و نوجوانانی که آریپیپرازول مصرف می‌کنند باید به‌طور دوره‌ای مورد ارزیابی مجدد قرار گیرند تا بهبودی در نشانه‌ها و عوارض جانبی ASD بررسی شود. در کل، کیفیت این شواهد در سطح متوسط است. از زمان انجام این مطالعات، نسخه به‌روز شده راهنمای تشخیص ASD و دیگر شرایط منتشر شده است. انجام مطالعات بیشتر برای ارزیابی بی‌خطری (safety) و مزایای استفاده طولانی‌مدت از آریپیپرازول مفید خواهد بود.
شواهد به دست آمده از دو RCT نشان داد که آریپیپرازول می‌تواند به عنوان یک درمان کوتاه‌مدت برای برخی جنبه‌های رفتاری ناشی از ASD در کودکان/نوجوانان موثر واقع شود. بعد از این مداخله درمانی کوتاه‌مدت، کودکان/نوجوانان، تحریک‌پذیری و بیش‌فعالی کمتر و رفتارهای کلیشه‌ای (اعمال تکراری و بی‌هدف) کمتری را نشان دادند. با این حال، عوارض جانبی قابل‌توجهی، مانند افزایش وزن، تسکین‌بخشی، ترشح آب دهان و لرزش، باید در نظر گرفته شوند. یک مطالعه طولانی‌مدت متوقف شده نشان داد که نرخ عود میان کودکان/نوجوانان تصادفی‌سازی شده برای ادامه آریپیپرازول در مقابل کودکان/نوجوانان تصادفی‌سازی شده برای دریافت دارونما تفاوتی نداشت، به این معنی که ارزیابی مجدد مصرف آریپیپرازول پس از یک دوره تثبیت نشانه‌های تحریک‌پذیری ضروری است. مطالعات موجود در این مرور از معیارهای راهنمای تشخیصی و آماری اختلالات روانی، ویرایش چهارم (DSM-IV) (APA 2000) برای تشخیص ASD استفاده کردند؛ با این حال، معیارهای تشخیصی برای ASD با انتشار پنجمین ویرایش DSM؛ (DSM-5) در سال 2013 (APA 2013) به‌طور قابل‌توجهی تغییر کرد.
اختلالات طیف اوتیسم (autism spectrum disorder; ASD) شامل اختلال اوتیستیک، اختلال آسپرگر (Asperger) و اختلال تکاملی فراگیر (pervasive developmental disorder) بوده - و نه اختلالاتی که به صورت دیگری طبقه‌بندی نشده‌اند (PPD-NOS). آنتی‌سایکوتیک‌ها به عنوان مداخله دارویی برای درمان تحریک‌پذیری مربوط به ASD استفاده می‌شوند. آریپیپرازول (aripiprazole) که یک آنتی‌سایکوتیک آتیپکال نسل سوم است، داروی جدیدی است با مکانیسم عمل منحصربه‌فرد و متفاوت با دیگر داروهای آنتی‌سایکوتیک. این مطالعه، به‌روز شده مطالعه مروری است که پیش از این در کاکرین برای بررسی بی‌خطری (safety) و اثربخشی آریپیپرازول در مبتلایان به ASD، در سال 2011، منتشر شد (Ching 2011).
ارزیابی بی‌خطری و اثربخشی داروی آریپیپرازول به عنوان درمان دارویی در مبتلایان به ASD.
در اکتبر 2015، در پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL)؛ Ovid MEDLINE؛ Embase؛ Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL) و هفت بانک اطلاعاتی دیگر، هم‌چنین دو پایگاه ثبت کارآزمایی، جست‌وجو کردیم. برای یافتن رکوردهای منتشر شده در سال 1990 یا پس از آن جست‌وجو کردیم، زیرا در این سال آریپیپرازول در دسترس قرار گرفت.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) از آریپیپرازول (تجویز خوراکی و در هر دوزی) در مقابل دارونما (placebo) برای درمان افراد مبتلا به ASD.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم به انتخاب و ارزیابی و آنالیز داده‌ها پرداختند. در مواردی که امکان داشت، از متاآنالیز (meta-analysis) برای پیامدهای اولیه و ثانویه استفاده کردیم. از رویکرد درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی ( G rades of R ecommendation, A ssessment, D evelopment and E valuation; GRADE) برای رتبه‌بندی کیفیت کلی شواهد استفاده شد.
سه کارآزمایی را وارد این مطالعه مروری کردیم. دو مورد از آنها در مطالعه چاپ شده قبلی حضور داشتند، و نتایج یک مطالعه دیگر که به صورت کنترل شده با دارونما انجام شد و متوقف شده بود، به آنها اضافه شد. اگرچه برای مطالعات انجام شده در همه گروه‌های سنی جست‌وجو کردیم، فقط مطالعاتی را با حضور کودکان و جوانان یافتیم. کارآزمایی‌های وارد شده در بیشتر حوزه‌ها خطر پائین سوگیری (bias) داشتند. فقط در یک مطالعه خطر بالای سوگیری ناشی از داده‌های ناتمام پیامد وجود داشت. کیفیت کلی شواهد را برای اکثر پیامدها در سطح متوسط ارزیابی کردیم.
دو RCT با روش‌های انجام مشابه، استفاده از آریپیپرازول را به مدت هشت هفته در 316 کودک/نوجوان مبتلا به ASD ارزیابی کردند. متاآنالیز نتایج مطالعه نشان داد که در کودکان/نوجوانان مصرف‌کننده آریپیپرازول نسبت به کودکان/نوجوانانی که دارونما دریافت کردند، میانگین بهبودی 6.17- امتیازی در Aberrant Behavior Checklist (ABC) - زیر-مقیاس تحریک‌پذیری (Irritability) (95% فواصل اطمینان (CIs): 9.07- تا 3.26-، دو مطالعه، 308 کودک/نوجوان، شواهد با کیفیت متوسط)، 7.93- امتیاز در ABC - زیر-مقیاس بیش‌فعالی (Hyperactivity) (95% CI؛ 10.98- تا 4.88-، دو مطالعه، 308 کودک/نوجوان، شواهد با کیفیت متوسط) و 2.66- امتیاز در ABC - زیر-مقیاس استرئوتایپی (Stereotypy) (95% CI؛ 3.55- تا 1.77-، دو مطالعه، 308 کودک/نوجوان، شواهد با کیفیت متوسط) دیده شد. از نظر عوارض جانبی، کودکان/نوجوانان مصرف‌کننده آریپیپرازول افزایش وزن بیشتر، با میانگین افزایش 1.13 کیلوگرم نسبت به دارونما، داشته (95% CI؛ 0.71 تا 1.54، دو مطالعه، 308 کودک/نوجوان، شواهد با کیفیت متوسط)، و خطر نسبی (RR) بالاتری را برای آرام‌بخشی (RR: 4.28؛ 95% CI؛ 1.58 تا 11.60، دو مطالعه، 313 کودک/نوجوان، شواهد با کیفیت متوسط) و لرزش (RR: 10.26؛ 95% CI؛ 1.37 تا 76.63، دو مطالعه، 313 کودک/نوجوان، شواهد با کیفیت متوسط) نشان دادند. یک مطالعه تصادفی‌سازی و کنترل شده با دارونما و متوقف شده نشان داد که 35% از کودکان/نوجوانان که برای ادامه درمان با دارو انتخاب شدند، دچار عود نشانه‌های تحریک‌پذیری شدند، این میزان عود در گروه دارونما 52% گزارش شد (نسبت خطر (HR): 0.57؛ 95% CI؛ 0.28 تا 1.12؛ 85 کودک/نوجوان؛ شواهد با کیفیت پائین).
هر سه مطالعه توسط Bristol-Myers Squibb (Princeton, NJ) و Otsuka Pharmaceutical Company, Ltd (Tokyo, Japan)، و پشتیبانی ویراستاری ارائه شده توسط Ogilvy Healthworld Medical Education و Bristol-Myers Squibb حمایت شدند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.