سوال مطالعه مروری
اثرات درمان‌های مورد استفاده برای پیشگیری یا درمان عوارض قلبی در دیستروفی عضلانی دوشن (Duchenne muscular dystrophy; DMD)، دیستروفی عضلانی بِکِر (Becker muscular dystroph; BMD) و کاردیومیوپاتی دیلاته وابسته به کروموزم X؛ (XLDCM) چیست؟
پیشینه
پروتئین دیستروفین (dystrophin) برای فعالیت طبیعی عضلات ضروری است. DMD؛ BMD و XLDCM، بیماری‌های عضلانی ارثی ناشی از تغییرات در ژنی هستند که تولید دیستروفین را کنترل می‌کند. افراد مبتلا به این وضعیت‌ها دچار ضعف و لاغری عضلات می‌شوند. در قلب، فقدان دیستروفین باعث آسیب‌دیدگی و اسکار عضلات می‌شود، که با گذشت زمان به نارسایی قلبی می‌انجامد. سرانجام حفره‌های قلب بزرگ می‌شوند که به کاردیومیوپاتی دیلاته معروف است. این عارضه جدی می‌تواند باعث مرگ شود. در این شرایط عضلانی، تعدادی درمان احتمالی برای مشکلات قلبی وجود دارد. یک گزینه، کاهش بار کاری قلب با داروهایی است که فشار خون را کاهش می‌دهند (مهارکنندههای آنزیم مبدل آنژیوتانسین، مهارکنندههای ACE) یا ضربان قلب را کند می‌کنند (مسدودکننده‌های بتا یا ایوابرادین (ivabradine)). رویکرد دیگر، کاهش آسیب عضلانی با آنتی‌اکسیدان‌ها (به عنوان مثال ایدبنون (idebenone)) یا داروهایی است که التهاب را هدف قرار می‌دهند (مثلا کورتیکواستروئیدها). به‌تازگی، داروهایی که دیستروفین را افزایش می‌دهند، از جمله آتالورن (ataluren) و اتپلیرسن (eteplirsen)، تولید شده‌اند.
ویژگی‌های مطالعه
نویسندگان مطالعه مروری کاکرین تمام مطالعات مرتبط را برای پاسخ به سوال مرور خود جمع‌آوری کردند. آن‌ها کارآزمایی‌هایی را جست‌وجو کردند که پیشگیری یا درمان عوارض قلبی را در افراد مبتلا به DMD؛ BMD یا XLDCM بررسی کردند. آن‌ها این مرور را به کارآزمایی‌هایی محدود کردند که شرکت‌کنندگان را به‌طور تصادفی به یک درمان یا روش درمانی دیگر اختصاص می‌دهند، که این مطالعات معمولا بهترین شواهد را ارائه می‌دهند. آن‌ها پنج کارآزمایی کوچک را، با مجموع 205 شرکت‌کننده شناسایی کردند.
- یک مطالعه سه ساله از پریندوپریل (perindopril) در مقابل دارونما (placebo) (یک قرص غیرفعال) برای پیشگیری از عوارض قلبی در 57 پسر مبتلا به DMD. این کارآزمایی تصادفی‌سازی‌شده تا دو سال پس از شروع درمان پیگیری شد، سپس یک مطالعه با پیگیری 10 ساله که در آن تمام کودکان پریندوپریل دریافت کردند.
- یک مطالعه یک ساله از لیزینوپریل (lisinopril) در مقابل لوزارتان (losartan) در 23 بیمار مبتلا به DMD که عوارض قلبی به‌تازگی در آن‌ها تشخیص داده شد.
- یک مطالعه یک ساله از ایدبنون در مقابل دارونما در 21 پسر مبتلا به DMD، که تحت حمایت مالی تولیدکننده دارو بود.
- یک مطالعه یک ساله از اپلرنون (eplerenone) در مقابل دارونما در 42 بیمار مبتلا به DMD که قبلا عوارض قلبی داشتند، و تولید کننده دارو، قسمتی از طرح را حمایت مالی کرد.
- یک مطالعه سه ماهه از هورمون رشد در مقابل دارونما در 10 بیمار مبتلا به DMD یا BMD.
نتایج کلیدی و قطعیت شواهد
براساس شواهد موجود از RCTها، درمان زودهنگام با مهارکنندههای ACE یا مسدود کننده‌های گیرنده آنژیوتانسین (ARB) ممکن است به افراد مبتلا به DMD کمک کند. در پسران مبتلا به درگیری زودهنگام قلب، اثر مهار کننده ACE و ARB ممکن است یکسان باشد؛ با این حال، شواهد بسیار نامطمئن است. یافته‌های حاصل از مطالعات غیرتصادفی‌سازی شده، که برخی از آن‌ها طولانیمدت بوده‌اند، منجر به استفاده از این داروها در طبابت بالینی روزانه شده است. شواهدی با قطعیت بسیار پائین نشان می‌دهد که با شناسایی زودهنگام کاردیومیوپاتی، افزودن اپلرنون ممکن است در DMD منفعت بیشتری به همراه آورد. ما در مطالعات مورد بررسی، تأثیر بالینی معنی‌داری را برای هورمون رشد یا ایدبنون مشاهده نکردیم، اگرچه قطعیت شواهد نیز بسیار پایین بود. این کارآزمایی‌ها فقط شواهدی را با قطعیت پایین یا بسیار پایین در مورد عوارض جانبی ارائه دادند.
به‌طور کلی، تعداد بیماران در هر یک از این مطالعات اندک بود، و برخی از مطالعات محدودیت‌هایی داشتند که ممکن است نتایج را تحت تأثیر قرار دهند، بنابراین ما درباره نتایج بسیار نامطمئن هستیم.
شواهد تا اکتبر 2017 موجود است.
براساس شواهد موجود از RCTها، درمان زودهنگام با مهارکنندههای ACE یا ARB ممکن است برای افراد مبتلا به دیستروفینوپاتی به‌طور قابل‌مقایسه‌ای منفعت‌دار باشد؛ با این‌حال، قطعیت شواهد بسیار پائین است. شواهد با قطعیت بسیار پائین نشان می‌دهد که افزودن اپلرنون ممکن است منفعت بیشتری را هنگام تشخیص زودهنگام کاردیومیوپاتی به همراه داشته باشد. هیچ تأثیر بالینی معنی‌داری برای هورمون رشد یا ایدبنون مشاهده نشد، اگرچه قطعیت شواهد نیز بسیار پایین است.
دیستروفینوپاتی‌ها عبارتند از دیستروفی عضلانی دوشن (Duchenne muscular dystrophy; DMD)، دیستروفی عضلانی بِکِر (Becker muscular dystrophy; BMD) و کاردیومیوپاتی دیلاته وابسته به کروموزم ایکس (X-linked dilated cardiomyopathy; XLDCM). در سال‌های اخیر، مدیریت چندرشته‌ای هم‌زمان برای این بیماری‌ها، کیفیت مراقبت‌ها را بهبود بخشید، و استفاده زودهنگام از کورتیکواستروئید برای طولانی‌تر کردن انجام فعالیت مستقل، و استفاده منظم از ونتیلاسیون غیرتهاجمی، بقا را به‌طور معنی‌داری افزایش داد. هدف بعدی برای بهبود پیامدها عبارت بود از، بهینه‌سازی درمان‌ها برای تأخیر در شروع یا کند کردن پیشرفت درگیری قلبی و در نتیجه بقای طولانیمدت بیشتر.
ارزیابی اثرات مداخلات برای پیشگیری یا درمان درگیری قلبی در BMD؛ DMD و XLDCM، با استفاده از معیارهای تغییر در عملکرد قلب طی شش ماه.
در 16 اکتبر 2017، ما پایگاه ثبت تخصصی گروه عصبی‌عضلانی در کاکرین، CENTRAL؛ MEDLINE و Embase را جست‌وجو کردیم، و در 12 دسامبر 2017، به جست‌وجو در پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های بالینی پرداختیم. ما هم‌چنین مجموعه مقالات کنفرانس‌ها و کتاب‌شناختی‌ها را جست‌وجو کردیم.
ما فقط کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs)، شبه-RCTها و کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده متقاطع را برای ورود در نظر گرفتیم. در قسمت بحث، ما مطالعات باز، مطالعات مشاهده‌ای طولی و گزارش‌های موارد فردی را مرور کردیم، اما فقط مطالعاتی را مورد بحث قرار دادیم که تشخیص، مداخله، وضعیت پیش‌درمان و پس از درمان را به اندازه کافی شرح داده و حداقل شش ماه پیگیری را ادامه دادند.
دو نویسنده به‌طور مستقل از هم عناوین و چکیده مقالات شناسایی شده را در جست‌وجو، بررسی کرده و داده‌ها را استخراج کردند. هر سه نویسنده، به‌طور مستقل از هم خطر سوگیری (bias) را ارزیابی کرده، نتایج را مقایسه و تصمیم گرفتند که کدام کارآزمایی‌ها معیارهای ورود را دارند. آن‌ها قطعیت شواهد را با استفاده از معیار GRADE ارزیابی کردند.
ما پنج مطالعه (N = 205) را در این مطالعه مروری وارد کردیم؛ چهار مطالعه فقط شرکت‌کنندگان مبتلا به DMD، و یک مطالعه شرکت‌کنندگان مبتلا به DMD یا BMD را وارد کردند. همه مطالعات، مداخلات مختلفی را مورد بررسی قرار دادند، و انجام متاآنالیز امکان‌پذیر نبود. در رابطه با XLDCM هیچ مطالعه‌ای را پیدا نکردیم. هیچ یک از این کارآزمایی‌ها، عملکرد قلب را به صورت وضعیت قلبی بهبود‌یافته یا پایدار در مقابل وخیم‌تر شدن آن، گزارش نکردند.
اولین قسمت تصادفی‌سازی شده یک مطالعه دو بخشی درباره پریندوپریل (perindopril) (N = 28) در مقابل دارونما (placebo) (N = 27) در پسران مبتلا به DMD با عملکرد طبیعی قلب در ابتدای مطالعه، تفاوتی را در تعداد شرکت‌کنندگان دارای کسر جهشی بطن چپ (LVEF%) کم‌تر از 45% بعد از سه سال درمان نشان نداد (n = 1 در هر گروه؛ خطر نسبی (RR): 1.04؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.07 تا 15.77). این نتیجه، به دلیل محدودیت‌های مطالعه، غیرمستقیم بودن و عدم دقت، نامطمئن است. در یک مطالعه پیگیری غیرتصادفی‌سازی شده، پس از 10 سال، شرکت‌کنندگان بیشتری که از ابتدا دارونما دریافت کردند، LVEF% کاهش‌یافته داشتند (کم‌تر از 45%). میزان عوارض جانبی بین گروه‌های دارونما و درمان مشابه بود (شواهد با قطعیت پائین).
یک مطالعه که به مقایسه درمان با لیزینوپریل (lisinopril) در مقابل لوزارتان (losartan) در 23 پسر پرداخت که به‌تازگی مبتلا به کاردیومیوپاتی دوشن تشخیص داده شده بودند، نشان داد که پس از 12 ماه، هر دو به یک اندازه در حفظ یا بهبود LVEF% موثر بودند (لیزینوپریل: 54.6% (انحراف استاندارد (SD): 5.19)؛ لوزارتان: 55.2% (SD؛ 7.19)؛ میانگین تفاوت (MD): 0.60-%؛ 95% CI؛ 6.67- تا 5.47: N = 16). قطعیت شواهد به دلیل عدم دقت بسیار جدی و محدودیت‌های مطالعه (خطر سوگیری)، بسیار پایین بود. دو شرکت‌کننده در گروه لوزارتان به دلیل عوارض جانبی از مطالعه کنار گذاشته شدند: یک شرکت‌کننده مبتلا به واکنش آلرژیک شد، و شرکت‌کننده دوم با کاهش کسر جهشی بیشتر از 10%، از استاندارد ایمنی فراتر رفت. نویسندگان هیچ عارضه جانبی دیگری را در رابطه با دارو گزارش نکردند (N = 22؛ شواهد با قطعیت بسیار پایین).
یک مطالعه که به مقایسه ایدبنون (idebenone) در مقابل دارونما در 21 پسر مبتلا به DMD پرداخت، تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را در میانگین تغییر در عملکرد قلب بین دو گروه از خط پایه (ابتدا) تا 12 ماه نشان داد؛ برای کوتاه‌شدگی کسری (fractional shortening)، میانگین تغییر در گروه ایدبنون معادل 1.4% (SD: 4.1) و در گروه دارونما معادل 1.6% (SD: 2.6) (MD؛ 0.20-%؛ 95% CI؛ 3.07- تا 2.67؛ N = 21)، و برای کسر جهشی، میانگین تغییر در گروه ایدبنون 1.9-% (SD: 9.8) و در گروه دارونما 0.4% (SD: 5.5) (MD؛ 2.30-%؛ 95% CI؛ 9.18- تا 4.58؛ N = 21) گزارش شد. قطعیت شواهد به دلیل محدودیت‌های مطالعه و عدم دقت بسیار جدی، بسیار پایین بود. عوارض جانبی گزارش شده در بین گروه‌های درمان و دارونما مشابه بودند (شواهد با قطعیت پائین).
یک مطالعه کنترل شده چندمرکزی، اپلرنون (eplerenone) یا دارونما را به رژیم درمانی 42 بیمار مبتلا به DMD با کاردیومیوپاتی زودهنگام اضافه کرد، اما عملکرد بطن چپ را که قبلا با درمان ACEI یا ARB ایجاد شده بود، حفظ کرد. نتایج نشان داد که اپلرنون نرخ کاهش فشار پیرامونی بطن چپ را که توسط رزونانس مغناطیسی (MR) ارزیابی شد، در 12 ماه کند کرد (میانه گروه اپلرنون: 1.0%؛ دامنه بین چارکی (IQR): 0.3 تا 2.2-؛ میانه گروه دارونما: 2.2%؛ IQR؛ 1.3 تا 3.1-%؛ P = 0.020). میانه کاهش در LVEF در طول همان دوره در گروه اپلرنون (1.8-%؛ IQR؛ 2.9- تا 6.0) نسبت به گروه دارونما (3.7-%؛ IQR؛ 10.8- تا 1.0؛ P = 0.032) کم‌تر بود. ما قطعیت شواهد را به دلیل محدودیت‌های مطالعه و عدم دقت جدی، تا بسیار پایین کاهش دادیم. عوارض جانبی جدی در دو بیمار دریافت کننده دارونما مشاهده شد اما در گروه درمان هیچ عارضه‌ای گزارش نشد (شواهد با قطعیت بسیار پائین).
یک مطالعه تصادفی‌سازی و کنترل شده با دارونما از هورمون رشد زیرپوستی در 16 شرکت‌کننده مبتلا به DMD یا BMD، پس از سه ماه درمان، افزایش توده بطن چپ را نشان داد، اما بهبود معنی‌داری در عملکرد قلب وجود نداشت. شواهد به دلیل عدم دقت، غیرمستقیم بودن و محدودیت‌های مطالعه، از قطعیت بسیار پائینی برخوردار بود. هیچ عارضه جانبی بالینی معنی‌داری وجود نداشت (شواهد با قطعیت بسیار پائین).
برخی از مطالعات در معرض خطر سوگیری قرار داشتند، و همه آن‌ها حجم نمونه کوچکی داشتند. بنابراین، اگرچه بعضی شواهد از داده‌های غیرتصادفی‌سازی شده برای حمایت از استفاده پیشگیرانه از پریندوپریل به منظور محافظت از قلب پیش از کاردیومیوپاتی قابل تشخیص، و برای لیزینوپریل یا لوزارتان به‌همراه اپلرنون به محض تشخیص کاردیومیوپاتی وجود دارد، این موضوع باید با قطعیت بسیار پایین در نظر گرفته شود. یافته‌های حاصل از مطالعات غیرتصادفی‌سازی شده، که برخی از آن‌ها طولانیمدت بوده‌اند، منجر به استفاده از این داروها در طبابت بالینی روزانه شده است.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.