پیوند سلول بنیادی آلوژنیک و بیماری پیوند علیه میزبان چیست؟
پیوند سلول‌های بنیادی (stem cell transplantation; SCT) آلوژنیک عبارت است از انتقال سلول‌های بنیادی خارجی، یعنی نه سلول‌های بنیادی خود فرد، از اهدا کننده به بیمار (گیرنده). این یک گزینه درمانی بالقوه برای انواع بیماری‌های مرتبط با خون است. از سال 2015 هر ساله بیش از 8000 مورد SCT آلوژنیک فقط در ایالات متحده آمریکا انجام می‌شوند. در سال 2016، پایگاه ثبت جهانی مغز استخوان حدود 29,000 مورد SCT آلوژنیک را در سراسر جهان ثبت کرد.
حتی اگر اهدا کننده و گیرنده با هم سازگار باشند، سلول‌های اهدا کننده می‌توانند بافت‌های گیرنده («میزبان») را به عنوان خارجی تشخیص داده و در نتیجه التهابی به نام «بیماری پیوند علیه میزبان» (graft-versus-host-disease; GVHD) ایجاد می‌شود. در سال 2021، مرکز پژوهش‌های بین‌المللی پیوند خون و مغز (centre for International blood and marrow transplant research; CIBMTR)، عود بیماری را به عنوان مهم‌ترین علت مرگ‌ومیر (50%) و پس از آن مرگ‌ومیر به دلایلی غیر از بیماری‌های زمینه‌ای گزارش کرد. GVHD یک عامل مهم در ایجاد عوارضی است که منجر به کاهش کیفیت زندگی و مرگ‌ومیر این بیماران پس از SCT آلوژنیک می‌شود.
گلوبولین‌های آنتی-تیموسیت چه هستند؟
سلول‌های ایمنی میزبان را می‌توان با افزودن آنتی‌بادی‌هایی که علیه آنها هدایت می‌شوند، مانند گلوبولین‌های آنتی-تیموسیت (anti-thymocyte globulins; ATG)، از بین برد.
چرا این مرور را انجام دادیم؟
دهه‌ها است که ATG برای کاهش بروز و شدت GVHD مورد استفاده قرار می‌گیرد، اما اثربخشی این روش درمانی هنوز هم محل بحث و اختلاف نظر است.
هدف از انجام این مرور سیستماتیک، به‌روز کردن مرور قبلی و آنالیز مزایا و معایب استفاده از ATG برای پروفیلاکسی GVHD در SCT آلوژنیک بود. هدف ما شناسایی نقش این روش درمانی در این شرایط بود.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای را جست‌وجو کردیم که ATG را با دارونما (placebo) مقایسه کرده و پیامدهای زیر را آنالیز کردند: بقای کلی، بروز و شدت GVHD حاد و مزمن، بروز عود، مورتالیتی بدون عود، شکست پیوند، عوارض جانبی، عفونت‌ها و کیفیت زندگی.
نتایج مطالعات را مقایسه و خلاصه کرده و اعتماد خود را به شواهد بر اساس عواملی، مانند روش‌های انجام و حجم نمونه مطالعه، رتبه‌بندی کردیم.
این شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
شواهد در 18 ام نوامبر 2022 به‌روز شد.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
ده کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده شامل 1413 بیمار برای این مرور شناسایی شدند.
این مطالعات در نقاط مختلف جهان، 263 بیمار در بزرگ‌ترین مطالعه و 43 بیمار در کوچک‌ترین مطالعه، صورت گرفتند. چهار مطالعه با مجموع 465 بیمار در اروپا انجام شدند، در حالی که در دو مطالعه انجام شده در آمریکای شمالی، استرالیا و کانادا، در مجموع 450 بیمار انتخاب شدند. تعداد 498 بیمار چینی در چهار کارآزمایی مورد مطالعه قرار گرفتند، سه مورد از آنها در مراکز تکی انجام شدند و کارآزمایی چهارم دارای 23 مرکز به‌کارگیری در سراسر چین بود.
نتایج اصلی چه هستند؟
آنالیزها نشان می‌دهند که استفاده پروفیلاکتیک از ATG احتمالا تاثیری اندک یا عدم تاثیر بر بقای کلی بیمارانی دارد که SCT آلوژنیک دریافت می‌کنند.
پروفیلاکسی ATG منجر به کاهش وقوع و شدت GvHD حاد و مزمن می‌شود.
خطر عود بیماری پس از پیوند احتمالا اندکی افزایش می‌یابد، اگرچه پروفیلاکسی ATG احتمالا تاثیری اندک یا عدم تاثیر بر شانس مرگ به دلایلی غیر از بیماری زمینه‌ای دارد.
شکست پیوند ممکن است تحت تاثیر مداخله قرار نگیرد.
تاثیر ATG بر عوارض جانبی پس از SCT به صورت توصیفی گزارش شد.
محدودیت‌های شواهد چه هستند؟
اطمینان ما نسبت به یافته‌های خود مبنی بر اینکه ATG تاثیری اندک یا عدم تاثیر بر بقای کلی دارد، در حد متوسط است. در مورد این یافته که ATG موجب کاهش GVHD حاد و مزمن می‌شود، نیز اطمینان بالایی داریم. اطمینان در مورد این یافته که مداخله ATG احتمالا بروز عود را اندکی افزایش می‌دهد اما تاثیری بر مورتالیتی بدون عود نمی‌گذارد، در حد متوسط است. افزودن ATG ممکن است منجر به عدم افزایش در شکست پیوند شود، اما اعتماد ما به این یافته کم است. تمام محدودیت‌های ذکر شده در قطعیت شواهد، ناشی از عدم دقت جدی یا بسیار جدی است.
به دلیل ناهمگونی در پیامدهای گزارش‌شده، اعتماد متوسطی به آنالیزهای خود در مورد عوارض جانبی داریم، اگرچه آنها را به شکل نقل قول (narrative) گزارش می‌کنیم.
این مرور سیستماتیک نشان می‌دهد که افزودن ATG در طول SCT آلوژنیک احتمالا تاثیری اندک یا عدم تاثیر بر بقای کلی بیمار دارد. ATG منجر به کاهش بروز و شدت GvHD حاد و مزمن می‌شود. مداخله ATG احتمالا بروز عود را اندکی افزایش می‌دهد اما تاثیری بر مورتالیتی بدون عود نمی‌گذارد. شکست پیوند ممکن است تحت تاثیر پروفیلاکسی ATG قرار نگیرد. آنالیز داده‌های مربوط به عوارض جانبی به صورت نقل قول (narrative) گزارش شد. یک محدودیت برای آنالیز، عدم دقت در نحوه گزارش‌دهی میان مطالعات بود که در نتیجه اعتماد را به قطعیت شواهد کاهش می‌داد.
پیوند سلول بنیادی (stem cell transplantation; SCT) خون‌ساز آلوژنیک یک درمان شناخته شده برای بسیاری از اختلالات خونی بدخیم و غیر بدخیم است. بیماری پیوند علیه میزبان (graft-versus-host disease; GVHD)، وضعیتی که اغلب پس از SCT آلوژنیک رخ می‌دهد، نتیجه حمله بافت‌های میزبان توسط سلول‌های ایمنی اهدا کننده است. این وضعیت بیش از نیمی از بیماران را پس از پیوند تحت عنوان GVHD حاد یا مزمن تحت تاثیر قرار می‌دهد. یک استراتژی برای پیشگیری از بروز GVHD، تجویز گلوبولین‌های آنتی-تیموسیت (anti-thymocyte globulins; ATGs)، مجموعه‌ای از آنتی‌بادی‌های پلی‌کلونال است که علیه انواع اپی‌توپ‌های (epitope) سلول‌های ایمنی هدایت شده و منجر به سرکوب سیستم ایمنی و تعدیل سیستم ایمنی می‌شوند.
ارزیابی تاثیر ATG مورد استفاده برای پیشگیری از بروز GVHD در بیماران تحت SCT آلوژنیک با توجه به بقای کلی، بروز و شدت GVHD حاد و مزمن، بروز عود، مورتالیتی بدون عود، شکست پیوند و عوارض جانبی.
برای این نسخه به‌روز شده، CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase، پایگاه‌های ثبت کارآزمایی و خلاصه مقالات کنفرانس‌ها را در 18ام نوامبر 2022 جست‌وجو کرده و در کنار آن به بررسی منابع پرداختیم و با نویسندگان مطالعه برای شناسایی مطالعات بیشتر تماس گرفتیم.
محدودیت‌هایی را برای زبان نگارش مقاله اعمال نکردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را وارد کردیم که به ارزیابی تاثیر ATG بر پروفیلاکسی GVHD در بزرگسالانی پرداختند که از بیماری‌های هماتولوژی رنج برده و SCT آلوژنیک دریافت کردند. معیارهای انتخاب نسبت به نسخه قبلی این مرور اصلاح شدند. مطالعات مربوط به اطفال و مطالعاتی که در آنها بیماران کمتر از 18 سال بیش از 20% از کل تعداد را تشکیل دادند، حذف شدند. بازوهای درمانی می‌بایست فقط در افزودن ATG به رژیم استاندارد پروفیلاکسی GVHD متفاوت می‌بودند.
از پروسیجرهای روش‌شناسی (methodology) استاندارد مورد انتظار سازمان همکاری کاکرین برای گردآوری، استخراج و آنالیز داده‌ها استفاده کردیم.
برای این نسخه به‌روز شده، هفت RCT جدید را گنجاندیم، و در مجموع تعداد مطالعات به ده عدد رسید که 1413 شرکت‌کننده را بررسی کردند. همه بیماران مبتلا به نوعی از بیماری‌های خونی بودند که دریافت SCT آلوژنیک را ضروری می‌ساخت. خطر سوگیری (bias) برای هفت مطالعه در سطح پائین و برای سه مطالعه نامشخص تخمین زده شد.
ATG احتمالا تاثیری اندک یا عدم تاثیر بر بقای کلی دارد (HR (نسبت خطر): 0.93 (95% فاصله اطمینان (CI): 0.77 تا 1.13؛ نه مطالعه، 1249 = n، شواهد با قطعیت متوسط)). تاثیر مطلق تخمین زده شده: 430 مورد از هر 1000 نفری که ATG دریافت نمی‌کنند در مقایسه با 456 مورد از هر 1000 نفری که مداخله را دریافت می‌کنند، زنده می‌مانند (95% CI؛ 385 تا 522 در هر 1000 نفر).
ATG منجر به کاهش GVHD حاد مرحله II تا IV با نسبت خطر (relative risk; RR) معادل 0.68 می‌شود (95% CI؛ 0.60 تا 0.79؛ 10 مطالعه، 1413 = n، شواهد با قطعیت بالا). تاثیر مطلق تخمین زده شده: 418 مورد GVHD حاد مرحله II تا IV در هر 1000 نفری که ATG دریافت نمی‌کنند در مقایسه با 285 مورد در هر 1000 نفری که مداخله را دریافت می‌کنند (95% CI؛ 251 تا 331 در هر 1000 نفر). افزودن ATG منجر به کاهش کلی GvHD مزمن با RR معادل 0.53 می‌شود (95% CI؛ 0.45 تا 0.61؛ هشت مطالعه، n = 1273، شواهد با قطعیت بالا). تاثیر مطلق تخمین زده شده: 506 مورد GVHD مزمن در هر 1000 نفری که ATG دریافت نمی‌کنند در مقایسه با 268 مورد در هر 1000 نفری که مداخله را دریافت می‌کنند (95% CI؛ 228 تا 369 در هر 1000 نفر). داده‌های زیادی در مورد GVHD حاد شدید و GVHD مزمن گسترده در متن مقاله موجود است.
ATG احتمالا بروز عود را با RR معادل 1.21 تا حدودی افزایش می‌دهد (95% CI؛ 0.99 تا 1.49، هشت مطالعه، n = 1315، شواهد با قطعیت متوسط).
ATG تاثیری اندک تا عدم تاثیر بر مورتالیتی بدون عود داشت، HR معادل 0.86 گزارش شد (95% CI؛ 0.67 تا 1.11، نه مطالعه، 1370 = n، شواهد با قطعیت متوسط).
پروفیلاکسی ATG ممکن است منجر به عدم افزایش در شکست پیوند شود، RR معادل 1.55 بود (95% CI؛ 0.54 تا 4.44؛ هشت مطالعه، n = 1240، شواهد با قطعیت پائین).
به دلیل ناهمگونی جدی در نحوه گزارش‌دهی میان مطالعات، که قابلیت مقایسه را محدود کرد (شواهد با قطعیت متوسط) و به روش توصیفی گزارش می‌شوند، عوارض جانبی قابل آنالیز نبودند.
نتایج آنالیزهای زیر گروه در مورد انواع ATG، دوزها و نوع اهدا کننده در متن کامل مقاله موجود است.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.