هپاتیت C مزمن چیست، و چرا مشکل‌ساز است؟
هپاتیت C، یک بیماری ویروسی است که کبد افراد را عفونی می‌کند. وقتی عفونتی به مدت طولانی ادامه می‌یابد، به آن «مزمن» می‌گویند.
هپاتیت C، عمدتا از طریق تماس با خون آلوده میان افراد منتقل می‌شود (بیشتر از طریق مصرف مواد مخدر غیرقانونی با استفاده از سوزن مشترک، اما احتمالا از مادر به نوزاد داخل رحم یا از طریق رابطه جنسی با فرد آلوده منتقل می‌شود).
افراد آلوده به هپاتیت C معمولا در مراحل اولیه عفونت بدون نشانه هستند؛ با این حال، حدود 60% تا 70% از افراد مبتلا دچار مشکلات جدی کبدی شده که نهایتا منجر به مرگ‌ومیر می‌انجامد. حدود 150 میلیون نفر در جهان به عفونت مزمن هپاتیت C مبتلا هستند و سالانه بیش از 350,000 نفر بر اثر این عفونت کبدی جان خود را از دست می‌دهند.
راه‌های درمان عفونت مزمن هپاتیت C چیست؟
درمان استاندارد فعلی برای هپاتیت C مزمن ترکیبی است از دو دارو، اینترفرون-آلفا پگیله‌شده (pegylated interferon-alpha) (اینترفرون) و ریباویرین (ribavirin). اینترفرون به‌طور گسترده‌ای در سطح جهان در دسترس نیست و می‌تواند موجب بروز تاثیرات جانبی (مضر) شود. این دارو در برخی از انواع (ژنوتیپ) ویروس هپاتیت C بهتر از انواع دیگر عمل می‌کند.
نیتازوکسانید (nitazoxanide) متعلق به دسته‌ای از داروهای ضدویروسی است که علیه طیف وسیعی از ویروس‌ها فعالیت می‌کند. این مورد اولین دارو در این دسته است که برای تاثیر آن بر عفونت مزمن هپاتیت C مورد بررسی قرار گرفته است.
هدف از انجام این مرور
این مرور کاکرین سعی در شناسایی مزایا و آسیب‌های درمان عفونت مزمن هپاتیت C با نیتازوکسانید داشت.
یافته‌های این مرور
نویسندگان مرور، متون علمی پزشکی را تا اپریل 2013 جست‌وجو کردند، و هفت کارآزمایی دارویی مرتبط را با مجموع 538 شرکت‌کننده شناسایی کردند. کارآزمایی‌ها در دو کشور ایالات متحده آمریکا و مصر انجام شدند. همه کارآزمایی‌ها تعداد کمی شرکت‌کننده داشته و روش‌های مورد استفاده در آنها از کیفیت بالایی برخوردار نبودند، که باعث تخمین بیش‌ازحد مزایای احتمالی و دست کم‌گرفتن آسیب‌های مداخلات شد. همه کارآزمایی‌ها فقط شامل شرکت‌کنندگان مبتلا به عفونت هپاتیت C مزمن با ژنوتیپ‌های (نوع) 1 یا 4 بودند.
پیامدهای مهم برای افراد مبتلا به این عفونت عبارتند از: مرگ‌ومیر به هر علتی، مرگ‌ومیر ناشی از عفونت مزمن هپاتیت C، میزان احساس ناخوشی (موربیدیتی)، کیفیت زندگی، و عوارض جانبی ناشی از داروها. این مرور هیچ اطلاعاتی را در مورد تاثیرات نیتازوکسانید بر هر یک از این پیامدها نیافت یا شواهدی بسیار اندک و با کیفیت بسیار پائین را پیدا کرد.
نیتازوکسانید ممکن است تاثیر مفیدی بر فعالیت ویروس داشته باشد که با آنالیز نمونه‌های خون (پاسخ ویروسی پایدار (sustained virological response; SVR) و پاسخ ویروسی در پایان درمان (virological end-of-treatment response; ETR)) قابل پایش است، اما این موضوع قطعی نیست. در واقع، نویسندگان مرور نتوانستند در مورد مزایا یا آسیب‌های نیتازوکسانید برای افراد مبتلا به عفونت مزمن هپاتیت C نتیجه‌گیری کنند.
برای اثبات تاثیرات نیتازوکسانید در افراد مبتلا به هپاتیت C مزمن، انجام کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده بیشتر و با کیفیت روش‌شناسی (methodology) بالا مورد نیاز است.
شواهدی را با کیفیت بسیار پائین در مورد تاثیر نیتازوکسانید بر پیامدهای بالینی یا مرتبط با بیمار، مانند مورتالیتی به هر علتی (all-cause mortality)، مورتالیتی مرتبط با هپاتیت C مزمن، موربیدیتی و عوارض جانبی در شرکت‌کنندگان مبتلا به عفونت مزمن هپاتیت C با ژنوتیپ‌های 1 یا 4 پیدا کردیم یا هیچ شواهدی به دست نیامد. نتایج به دست آمده در مورد عدم بهبودی در سطوح سرمی آلانین آمینوترانسفراز و آسپارتات آمینوترانسفراز نیز نامطمئن بودند. به دلیل فقدان داده، نمی‌توان در مورد بافت‌شناسی کبد نتیجه‌گیری کرد. نتایج ما نشان می‌دهند که نیتازوکسانید ممکن است بر پاسخ ویروسی پایدار و پاسخ ویروسی در پایان درمان تاثیر بگذارد. با این حال، هر دو نتیجه می‌توانند تحت تاثیر خطاهای سیستماتیک قرار گیرند، زیرا همه کارآزمایی‌های واردشده در این مرور دارای خطر بالای سوگیری بودند. علاوه بر این، زمانی که آنالیز مرحله‌ای کارآزمایی را اعمال کردیم، تاثیر مفید مداخله فقط بر تعداد شرکت‌کنندگانی دیده شد که به پاسخ ویروسی پایدار دست می‌یابند. بنابراین، نتایج مربوط به پاسخ ویروسی در پایان درمان ممکن است ناشی از یک خطای تصادفی باشد. در مورد تاثیرات نیتازوکسانید بر شرکت‌کنندگان مبتلا به عفونت مزمن هپاتیت C با ژنوتیپ‌های 2 یا 3 هیچ اطلاعاتی نداریم. انجام کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده بیشتر با خطر پائین سوگیری برای ارزیابی تاثیرات نیتازوکسانید برای هپاتیت C مزمن مورد نیاز است.
عفونت هپاتیت C یک بیماری کبدی است که توسط ویروس هپاتیت C ایجاد می‌شود. تعداد تخمینی افراد مبتلا به عفونت مزمن با ویروس هپاتیت C در سراسر جهان حدود 150 میلیون نفر است. در هر سال، سه تا چهار میلیون نفر دیگر به این عفونت مبتلا می‌شوند. هپاتیت C مزمن، علت اصلی مورتالیتی و موربیدیتی مرتبط با کبد است. طبق تخمین‌ها، حدود 5% تا 20% از افراد مبتلا به این عفونت، دچار سیروز کبدی خواهند شد، که خطر ابتلا به هپاتوسلولار کارسینوما (hepatocellular carcinoma) و نارسایی کبدی را افزایش می‌دهد. تا سال 2011، درمان ترکیبی اینترفرون-آلفا پگیله‌شده (pegylated interferon-alpha) (پگ‌اینترفرون (peginterferon)) و ریباویرین (ribavirin)، درمان استاندارد تاییدشده برای هپاتیت C مزمن بود. در سال 2011، نسل اول داروهای ضدویروسی با اثر مستقیم برای استفاده همراه با پگ‌اینترفرون و ریباویرین جهت درمان عفونت ویروس هپاتیت C با ژنوتیپ 1 مجوز گرفتند. نیتازوکسانید (nitazoxanide) یک داروی ضدویروسی دیگر با فعالیت ضدویروسی گسترده است، و می‌تواند یک جایگزین موثر یا مکمل درمان استاندارد برای درمان ویروس هپاتیت C باشد.
ارزیابی مزایا و آسیب‌های ناشی از مصرف نیتازوکسانید در افراد مبتلا به عفونت ویروس هپاتیت C مزمن.
پایگاه ثبت کارآزمایی‌های کنترل‌شده گروه هپاتوبیلیاری در کاکرین (آخرین جست‌وجو در اپریل 2013)، پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل‌شده کاکرین (CENTRAL) (سال 2013، شماره 3)؛ MEDLINE (Ovid SP؛ 1948 تا اپریل 2013)؛ EMBASE (Ovid SP؛ 1980 تا اپریل 2013)؛ LILACS (1983 تا اپریل 2013) و Science Citation Index Expanded (ISI Web of Knowledge؛ 1900 تا اپریل 2013)، را با استفاده از راهبردهای جست‌وجو و بازه‌های زمانی مورد انتظار، جست‌وجو کردیم. همچنین فهرست منابع مطالعات شناسایی‌شده را از نظر گذراندیم.
از سوی دیگر برای شناسایی کارآزمایی‌های ثبت‌شده، پایان یافته یا در حال انجام، در ClinicalTrials.gov و پورتال جست‌وجوی پلتفرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت به جست‌وجو پرداختیم (اپریل 2013).
کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده‌ای را وارد کردیم که تاثیرات نیتازوکسانید را در برابر دارونما (placebo)، عدم انجام مداخله یا هر مداخله دیگری در بیماران مبتلا به هپاتیت C مزمن بررسی کردند. هر گونه مداخله همزمان را، از جمله درمان استاندارد، در صورتی برای همه گروه‌های مداخله در کارآزمایی تصادفی‌سازی شده در نظر گرفتیم که برای همه ارائه شد.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم داده‌ها را استخراج کردند. خطر وجود خطاهای سیستماتیک («سوگیری (bias)») را با ارزیابی حوزه‌های خطر سوگیری بررسی کردیم. از Review Manager 5.2 برای آنالیزهای آماری داده‌های پیامد دو حالتی (dichotomous) با خطر نسبی (RR) و داده‌های پیامد پیوسته (continuous) با تفاوت میانگین (MD) استفاده کردیم. برای متاآنالیز‌ها، از مدل اثر ثابت (fixed-effect model) و مدل اثرات تصادفی (random-effects model)، همراه با ارزیابی ناهمگونی (heterogeneity) استفاده کردیم. خطر خطاهای تصادفی (random errors) («بازی شانس») را با استفاده از آنالیز مرحله‌ای کارآزمایی (trial sequential analysis) ارزیابی کردیم. کیفیت شواهد را با استفاده از سیستم درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) ارزیابی کردیم تا نتایج مرور را در جداول «خلاصه‌ای از یافته‌ها» ارائه دهیم.
هفت کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده را با مجموع 538 شرکت‌کننده مبتلا به هپاتیت C مزمن وارد کردیم. سن شرکت‌کنندگان 18 سال یا بیشتر بود که همگی مبتلا به هپاتیت C مزمن با ژنوتیپ‌های 1 یا 4 تشخیص داده شدند. تمام کارآزمایی‌ها دارای خطر بالای سوگیری بودند. همه کارآزمایی‌ها، نیتازوکسانید را با دارونما یا عدم انجام مداخله مقایسه کردند، و شش مورد از هفت کارآزمایی شامل مداخلات ضدویروسی مختلف بودند که به‌طور مساوی برای همه گروه‌های مداخله انجام شدند. فقط یک کارآزمایی به مقایسه نیتازوکسانید به همراه پگ‌اینترفرون و ریباویرین در برابر عدم انجام مداخله به همراه پگ‌اینترفرون و ریباویرین پرداخت و اطلاعاتی را ارائه داد که هیچ موردی از مرگ‌ومیر به هر علتی یا به دلیل هپاتیت C مزمن رخ ندادند (100 شرکت‌کننده، شواهد با کیفیت بسیار پائین). تاثیر نسبی نیتازوکسانید در برابر دارونما یا عدم انجام مداخله بر عوارض جانبی نامطمئن بود (37 از 179 (21%) در برابر 30 از 152 (20%)؛ RR: 1.10؛ 95% CI؛ 0.71 تا 1.71؛ I 2 = 65%؛ چهار کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). نیتازوکسانید در مقایسه با دارونما یا عدم انجام مداخله، خطر عدم دستیابی به پاسخ ویروسی پایدار (159 از 290 (55%) در برابر 133 از 208 (64%)؛ RR: 0.85؛ 95% CI؛ 0.75 تا 0.97؛ I 2 = 0%؛ هفت کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت پائین)، همچنین خطر عدم دستیابی به پاسخ ویروسی در پایان درمان (125 از 290 (43%) در برابر 110 از 208 (53%)؛ RR: 0.81؛ 95% CI؛ 0.69 تا 0.96؛ I 2 = 46%؛ هفت کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت پائین) را کاهش داد. آنالیز مرحله‌ای کارآزمایی از نتیجه متاآنالیز برای پاسخ‌های ویروسی پایدار پشتیبانی کرد، اما نه از نتیجه متاآنالیز برای پاسخ ویروسی در پایان درمان. متاآنالیز همچنین نشان داد که نیتازوکسانید در مقایسه با دارونما یا عدم انجام مداخله تعداد شرکت‌کنندگانی را کاهش نداد که هیچ بهبودی در سطوح سرمی آلانین آمینوترانسفراز (alanine aminotransferase) و آسپارتات آمینوترانسفراز (aspartate aminotransferase) نداشتند (52 از 97 (54%) در برابر 47 از 95 (49%)؛ RR: 1.09؛ 95% CI؛ 0.84 تا 1.42؛ I 2 = 0%؛ سه کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). هیچ یک از کارآزمایی‌های واردشده، تاثیرات نیتازوکسانید را بر موربیدیتی یا کیفیت زندگی ارزیابی نکردند. تغییرات بافت‌شناسی فقط در زیر مجموعه‌ای از سه بیمار از سیزده شرکت‌کننده‌ای گزارش شد که در یک کارآزمایی با پیگیری طولانی‌مدت گنجانده شدند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.