پیشینه
با توجه به پاتوژنز اتوایمیون مالتیپل اسکلروزیس (MS)، بسیاری از درمان‌ها بر پایه تنظیم سیستم ایمنی و خواص سرکوب کننده سیستم ایمنی داروها از جمله اینترفرون‌ها (interferons)، گلاتیرامر (glatiramer)، آزاتیوپرین (azathioprine)، سیکلوفسفامید (cyclophosphamide) و میتوکسانترون (mitoxantrone) بوده است.
فینگولیمود (fingolimod)، اولین عامل دارویی است که به عنوان یک درمان خوراکی در سال 2010 تاییدیه گرفت. این دارو، به صورت کارآمدی جذب می‌شود، جذب آن تحت تاثیر رژیم غذایی قرار نمی‌گیرد و، به عنوان یک درمان خوراکی، با داشتن یک مسیر قابل قبول‌تر نسبت به تزریق، توجه بسیاری از بیماران را به خود جلب کرده است.
هدف مطالعه مروری
ارزیابی بی‌خطری (safety) و مزایای فینگولیمود در کاهش فعالیت بیماری در افراد مبتلا به MS عود کننده-فروکش کننده (RRMS). در حال حاضر، مواردی از نگرانی‌ها در مورد بی‌خطری این دارو به وجود آمده، از جمله بروز عفونت‌های جدی و عوارض جانبی قلبی.
ویژگی‌های مطالعه
شش مطالعه، که بین سال‌های 2006 و 2014 منتشر شدند، در این مطالعه مروری وارد شده، و در مجموع شامل 5152 شرکت‌کننده مبتلا به RRMS بودند. طول دوره درمان، شش ماه در سه مطالعه، 12 ماه در یک مطالعه، و 24 ماه در دو مطالعه بود.
نتایج کلیدی و کیفیت شواهد
نتیجه‌گیری اصلی این مطالعه مروری آن بود که اگر فینگولیمود، به صورت تک درمانی (monotherapy) با دوز تایید شده 0.5 میلی‌گرم یک‌بار در روز تجویز شود، در مقایسه با گروه دارونما (placebo)، احتمال عدم عود بیماری را در 24 ماه افزایش می‌دهد. مزایای آن با توجه به معیارهای فعالیت بیماری تعریف شده توسط اسکن‌های تصویربرداری رزونانس مغناطیسی (MRI)، تایید شد. با این حال، هیچ تاثیری در پیشگیری از بدتر شدن ناتوانی بیمار نداشت؛ این نوع درمان، با افزایش خطر انصراف بیمار ناشی از عوارض جانبی آن، مرتبط نبود.
در مقایسه میان دوز مشابه از فینگولیمود و اینترفرون beta-1a عضلانی، این دارو در طول یک سال، تعداد شرکت‌کنندگان بدون عود یا ضایعات التهابی را اندکی افزایش و نرخ عود را کاهش داد. باز هم، هیچ‌گونه برتری را از آن برای پیشگیری از پیشرفت ناتوانی بیمار تشخیص ندادیم. احتمال قطع دارو به دلیل عوارض جانبی در کوتاه‌مدت (شش ماه) برای فینگولیمود در مقایسه با داروهای تعدیل کننده ایمنی بیشتر بود و تفاوت معنی‌داری در مقایسه با اینترفرون بتا در 12 ماه وجود نداشت.
طول دوره تمام مطالعات، مساوی یا کمتر از 24 ماه بود، به طوری که کارآیی (اما اغلب بی‌خطری) فینگولیمود در بیش از 24 ماه همچنان نامشخص باقی می‌ماند. این موضوع، یک نکته کلیدی برای یک بیماری مادام‌العمر با احتمال درمان مزمن مانند MS است.
خطر عوارض جانبی، به نظارت دقیق بر بیماران در طول زمان نیاز دارد و به خصوص با توجه به هشدار اخیر درباره پیشرفت لوکوانسفالوپاتی مولتی‌فوکال پیشرونده (progressive multifocal leukoencephalopathy)، نیاز به انجام مطالعاتی را با دوره پیگیری طولانی‌تر نشان می‌دهد.
شش مطالعه‌ای که در این مطالعه مروری انتخاب شدند، توسط کمپانی داروسازی نوارتیس (Novartis Pharma) حمایت شدند، و بسیاری از نویسندگان مقالات منتشر شده، به این داروسازی وابسته بودند؛ این امر به عنوان یک منبع بالقوه سوگیری شناخته می‌شود.
درمان با فینگولیمود در مقایسه با دارونما در بیماران مبتلا به RRMS در کاهش فعالیت التهابی بیماری موثر است، اما ممکن است به تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در پیشگیری از بدتر شدن ناتوانی بیمار منجر شود. خطر خروج از مطالعه ناشی از بروز عوارض جانبی آن، به نظارت دقیق بر بیماران در طول زمان نیاز دارد. شواهد درباره پروفایل خطر/مزیت فینگولیمود در مقایسه با اینترفرون beta-1a عضلانی، بر اساس تعداد کمی از RCTهای سر-به-سر با طول دوره کوتاه پیگیری، نامشخص بود. نتایج کارآزمایی‌های در حال انجام احتمالا برای این مسائل قانع‌کننده خواهند بود.
فینگولیمود (fingolimod) در سال 2010 برای درمان بیماران مبتلا به شکل عود کننده-فروکش کننده (relapsing-remitting; RR) بیماری مالتیپل اسکلروزیس (multiple sclerosis; MS) تایید شد. این دارو برای کاهش فراوانی تشدید حملات بیماری و به تاخیر انداختن بدتر شدن ناتوانی، طراحی شد. مشکلاتی درباره بی‌خطری (safety) و اثر‌بخشی آن، عمدتا در مقایسه با دیگر داروهای اصلاح کننده بیماری (disease modifying drugs; DMDs)، مطرح شده‌اند.
ارزیابی بی‌خطری و مزایای استفاده از فینگولیمود در برابر دارونما (placebo) یا دیگر داروهای اصلاح کننده بیماری (DMDs)، در کاهش فعالیت بیماری در افراد مبتلا به مالتیپل اسکلروزیس عود کننده-فروکش کننده (RRMS).
پایگاه ثبت تخصصی کارآزمایی‌های گروه مالتیپل اسکلروزیس و بیماری‌های نادر دستگاه سیستم عصبی مرکزی (CNS) در کاکرین و گزارش‌های سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) را جست‌وجو کردیم (15 فوریه 2016).
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) که به ارزیابی تاثیرات مفید و مضر فینگولیمود در برابر دارونما یا دیگر داروهای DMDs تایید شده در افراد مبتلا به RRMS پرداختند.
از روش‌های استاندارد روش‌شناسی (methodology) مورد انتظار کاکرین استفاده کردیم.
شش RCT معیار انتخاب را داشتند. کل جمعیت شامل 5152 شرکت‌کننده بود؛ 1621 نفر به عنوان کنترل و 3531 با دوز‌های مختلف فینگولیمود درمان شدند؛ 2061 شرکت‌کننده با 0.5 میلی‌گرم، 1376 شرکت‌کننده با 1.25 میلی‌گرم، و 94 شرکت‌کننده با 5.0 میلی‌گرم در روز. میان گروه کنترل، 923 شرکت‌کننده با دارونما و 698 شرکت‌کننده با دیگر داروهای DMD تحت درمان قرار گرفتند. طول دوره درمان، شش ماه در سه کارآزمایی، 12 ماه در یک کارآزمایی، و 24 ماه در دو کارآزمایی بود. یک مطالعه در معرض خطر بالای سوگیری (bias) برای کورسازی (blinding)، سه مطالعه در معرض خطر بالای سوگیری برای گزارش ناقص پیامد، و چهار مطالعه در معرض خطر بالای سوگیری به دلایل دیگر (نویسندگان همکار وابسته به شرکت داروسازی) بودند. تعداد 10 کارآزمایی در حال انجام را بازیابی کردیم؛ چهار مورد کامل شده‌اند.
در مقایسه فینگولیمود در دوز تایید شده 0.5 میلی‌گرم با گروه دارونما، دریافتیم که این دارو در 24 ماه، احتمال عدم عود حملات را افزایش داد (خطر نسبی (RR): 1.44؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.28 تا 1.63؛ شواهد با کیفیت متوسط)، اما ممکن است منجر به تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در پیشگیری از پیشرفت ناتوانی بیمار شود (RR: 1.07؛ 95% CI؛ 1.02 تا 1.11؛ نقطه پایانی (endpoint) بالینی اولیه؛ شواهد با کیفیت پائین). مزایایی برای دیگر معیارهای فعالیت‌های التهابی بیماری از جمله بالینی (نرخ عود سالانه): نسبت نرخ (rate ratio): 0.50؛ 95% CI؛ 0.40 تا 0.62؛ شواهد با کیفیت متوسط؛ و فعالیت بیماری در تصویربرداری رزونانس مغناطیسی (MRI) (ضایعات تقویت شده با گادولینیوم (gadolinium)): RR برای عدم وجود ضایعات تقویت شده با گادولینیوم (MRI): 1.36؛ 95% CI؛ 1.27 تا 1.45؛ شواهد با کیفیت پائین. میانگین تغییرات بار ضایعات که در MRI T2-weighted دیده می‌شوند، در 12 و 24 ماه به نفع فینگولیمود بود.
افزایش قابل‌توجهی در خطر قطع دارو به علت وجود عوارض جانبی برای فینگولیمود 0.5 میلی‌گرم در مقایسه با دارونما در شش و 24 ماه مشاهده نشد. خطر قطع فینگولیمود در دوز 1.25 میلی‌گرم در 24 ماه، به‌طور قابل‌توجهی بالاتر از دارونما بود (RR: 1.93؛ 95% CI؛ 1.48 تا 2.52).
افزایش قابل‌توجهی در خطر قطع دارو به علت وجود عوارض جانبی جدی برای فینگولیمود 0.5 میلی‌گرم در مقایسه با دارونما در شش و 24 ماه مشاهده نشد. افزایش چشمگیری در خطر قطع دارو ناشی از عوارض جانبی جدی برای فینگولیمود 5.0 میلی‌گرم در مقایسه با گروه دارونما (RR: 2.77؛ 95% CI؛ 1.04 تا 7.38) در شش ماه یافت شد.
در مقایسه فینگولیمود 0.5 میلی‌گرم با اینترفرون beta-1a عضلانی، شواهدی را با کیفیت متوسط پیدا کردیم که این دارو در یک سال، تعداد شرکت‌کنندگان بدون عود (RR: 1.18؛ 95% CI؛ 1.09 تا 1.27) یا عدم وجود ضایعات تقویت شده با گادولینیوم (RR: 1.12؛ 95% CI؛ 1.05 تا 1.19) را اندکی افزایش داده، و نرخ عود را کاهش داد (RR: 0.48؛ 95% CI؛ 0.34 تا 0.70). هیچ مزیتی را در استفاده از این دارو برای پیشگیری از پیشرفت ناتوانی بیمار به دست نیاوردیم (RR: 1.02؛ 95% CI؛ 0.99 تا 1.06؛ شواهد با کیفیت پائین). هیچ تفاوت معنی‌داری را در تغییرات بار ضایعات مشاهده شده در MRI T2-weighted تشخیص ندادیم.
با توجه به عوارض جانبی در کوتاه‌مدت (شش ماه)، احتمال بیشتری را برای قطع درمان با فینگولیمود در مقایسه با DMDهای دیگر میان شرکت‌کنندگان یافتیم (RR: 3.21؛ 95% CI؛ 1.16 تا 8.86)، اما تفاوت معنی‌داری در مقابل اینترفرون beta-1a در 12 ماه وجود نداشت (RR: 1.51؛ 95% CI؛ 0.81 تا 2.80؛ شواهد با کیفیت متوسط). بروز بیشتر عوارض جانبی حاکی از نرخ کمتر تحمل‌پذیری فینگولیمود در مقایسه با اینترفرون بتا 1a بود.
پس از تغییر از یک DMD به فینگولیمود در شش ماه، کیفیت زندگی در شرکت‌کنندگان بهبود یافت، اما این تاثیر در مقایسه با دارونما در 24 ماه دیده نشد.
همه مطالعات انجام شده، توسط کمپانی داروسازی نوارتیس (Novartis Pharma) حمایت شدند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.