سوال مطالعه مروری
ایزوترتینوئین که به صورت قرص توسط افراد مبتلا به آکنه مصرف می‌شود، چقدر موثر و ایمن است؟ شواهد مربوط به تاثیر ایزوترتینوئین را در مقایسه با خودش در دوزهای مختلف، با دارونما (placebo) (درمان یکسان اما غیر-فعال)، یا سایر درمان‌های سیستمیک (داروهای خوراکی یا تزریقی که در داخل کل بدن عمل می‌کنند) یا موضعی (که در خارج از بدن استفاده می‌شوند) مرور کردیم. شرکت‌کنندگان واجد شرایط باید توسط یک پزشک، مبتلا به آکنه تشخیص داده شوند.
پیشینه
آکنه یک بیماری التهابی مداوم است که می‌تواند بیش از 80% نوجوانان را تحت تاثیر قرار دهد. آکنه (از جمله سرسیاه و سرسفید، و جوش) اغلب روی صورت ظاهر می‌شوند، اما می‌توانند بر پشت و سینه نیز ظاهر شوند. مشکلات سلامت روان، افسردگی و افکار خودکشی با آکنه مرتبط هستند. ایزوترتینوئین، یک درمان مشتق از ویتامین A است که در حال حاضر به‌طور گسترده‌ای مورد استفاده قرار می‌گیرد و به درمان آکنه تبدیل شده است. با این حال، ممکن است منجر به عوارض جانبی شده و با عوارض روانپزشکی نامطمئن و بیماری التهابی روده همراه باشد.
ویژگی‌های مطالعه
تا جولای 2017 به جست‌وجوی منابع علمی پزشکی پرداختیم و 31 مطالعه را که شامل 3836 مورد درماتولوژی سرپایی در سراسر جهان بود وارد کردیم. آکنه در مردان دو برابر بیشتر از زنان وجود داشت؛ سن آنها بین 12 تا 55 سال بود. شدت آکنه از خفیف تا شدید متغیر بود، هرچند اکثر شرکت‌کنندگان آکنه شدید داشتند.
صنعت داروسازی از 12 مطالعه وارد شده حمایت مالی کرد.
مطالعاتی را یافتیم که ایزوترتینوئین خوراکی را در برابر دارونما یا سایر روش‌های درمانی مانند آنتی‌بیوتیک‌ها مقایسه کردند. علاوه بر این، دوزهای مختلف، رژیم‌ها (دوره درمان دارویی)، یا فرمولاسیون ایزوترتینوئین خوراکی، هم‌چنین ایزوترتینوئین خوراکی به اضافه عوامل موضعی بررسی شدند.
نتایج کلیدی
سه مطالعه ایزوترتینوئین را در برابر هر نوع آنتی‌بیوتیک خوراکی به اضافه هر نوع عامل موضعی ارائه شده به شرکت‌کنندگان مبتلا به آکنه متوسط یا شدید به مدت 20 تا 24 هفته مقایسه کردند. پیامدهای آنها به‌طور مستقیم پس از توقف درمان اندازه‌گیری شد.
تفاوتی بین درمان‌ها از نظر کاهش تعداد ضایعات التهابی (ناحیه‌ای از اندام یا بافتی که به دلیل بیماری یا تروما آسیب دیده است) وجود نداشت. در یک شرکت‌کننده، ایزوترتینوئین منجر به ایجاد سندرم استیونز-جانسون (Stevens-Johnson syndrome) شد (یک بیماری جدی که در آن پوست، اغلب در پاسخ به دارو، به شدت واکنش نشان می‌دهد)؛ عوارض جانبی جدی در گروه دیگر وجود نداشت. با این وجود، نسبت به این نتایج نامطمئن هستیم، زیرا این نتایج بر اساس شواهد با کیفیت بسیار پائین بودند.
هنگامی که آکنه توسط یک پزشک ارزیابی شد، شدت آکنه ممکن است با استفاده از ایزوترتینوئین اندکی بهبود یابد، اما ممکن است منجر به عوارض جانبی کمتر جدی شود (از جمله لب‌های متورم، پوست خشک یا تهوع) (شواهد با کیفیت پائین).
چهارده مطالعه دوزها/دوره‌های مختلف ایزوترتینوئین خوراکی را بین 12 تا 32 هفته مقایسه کردند. شرکت‌کنندگان عمدتا آکنه شدید یا متوسط داشتند.
دو مطالعه، هر کدام به مقایسه سه دوز متفاوت از ایزوترتینوئین در 20 هفته پرداختند، بهبود بیشتری را (از طریق شمارش ضایعات التهابی اندازه‌گیری شد) با دوز بالاتر یافتند (شواهد با کیفیت پائین). مطالعه سوم نشان داد که دوز پائین پیوسته (روزانه) و دوز معمول پیوسته (روزانه) ممکن است آکنه را بیشتر از درمان متناوب، که طی 24 هفته اندازه‌گیری شد، بهبود ببخشد (شواهد با کیفیت پائین). دوز معمول ایزوترتینوئین تعداد ضایعات التهابی را بیشتر از دوز پائین کاهش داد، اما این یافته بر اساس شواهد با کیفیت بسیار پائین بود و نشان دهنده عدم قطعیت است.
طی درمان (از 12 تا 32 هفته) یا پیگیری بعد از پایان درمان (تا 48 هفته)، در 14 مطالعه که دوزهای مختلف ایزوترتینوئین را تجزیهوتحلیل کردند، عوارض جانبی جدی رخ نداد (شواهد با کیفیت پائین). در این مقایسه، شدت آکنه اندازه‌گیری شده توسط پزشک بررسی نشد. در 13 مطالعه، عوارض جانبی کمتر جدی، از جمله خشکی پوست، ریزش مو و خارش، مورد بررسی قرار گرفت، اما ما مطمئن نیستیم که بین گروه‌ها تفاوتی وجود داشته باشد (کیفیت شواهد در جایی که ارزیابی شد، پائین تا بسیار پائین بود).
هیچ مطالعه‌ای نقص‌های زایمان را گزارش نکرد.
کیفیت شواهد
کیفیت کلی شواهد برای تمام پیامدهای کلیدی ما، به علت محدودیت‌های جدی در طراحی مطالعه و مقدار محدود داده‌ها، پائین بود. بنابراین، کارآزمایی‌های بالینی شناسایی شده نه از محل ثابت شده ایزوترتینوئین خوراکی در درمان آکنه حمایت می‌کنند و نه آن را به چالش می‌کشند.
کیفیت شواهد برای اغلب پیامدهای ارزیابی شده پائین بود.
ما مطمئن نیستیم که ایزوترتینوئین شدت آکنه را در مقایسه با درمان آنتی‌بیوتیک استاندارد و درمان موضعی، هنگامی که بر اساس کاهش تعداد ضایعات التهابی ارزیابی شد، بهبود می‌بخشد یا خیر، اما ممکن است شدت آکنه ارزیابی شده توسط پزشک را اندکی بهبود ببخشد. فقط یک حادثه جانبی جدی در گروه ایزوترتینوئین گزارش شد، که بدین معنی است که ما از خطر عوارض جانبی جدی نامطمئن هستیم؛ با این حال، ایزوترتینوئین ممکن است منجر به عوارض جانبی جزئی‌تر شود.
ناهمگونی در مطالعاتی که به مقایسه رژیم‌ها، دوزها یا فرمولاسیون‌های مختلف ایزوترتینوئین خوراکی پرداختند به این معنی است که ما قادر به انجام متاآنالیز (meta‐analysis) نبودیم. درمان روزانه می‌تواند بسیار موثرتر از درمان به مدت یک هفته در یک ماه باشد. هیچ کدام از مطالعات تصادفی‌سازی شده در این مقایسه عوارض جانبی جدی یا بهبود شدت آکنه ارزیابی شده توسط ارزیابی کلی پزشک را اندازه‌گیری نکردند. ما مطمئن نیستیم که تفاوتی در تعداد عوارض جانبی جزئی، مانند خشکی پوست، بین دوزها/رژیم‌ها وجود دارد یا خیر.
کیفیت شواهد به علت عدم دقت و سوگیری ریزش نمونه (attrition bias) کاهش یافت. مطالعات بیشتر باید اطمینان حاصل کنند که ارزیابی استاندارد شده طولانی‌مدت و کوتاه-مدت بهبود در تعداد کلی ضایعات التهابی، پیامدهای گزارش شده توسط شرکت‌کننده و گزارش‌های مربوط به ایمنی کامل به روشنی گزارش شده است. ایزوترتینوئین خوراکی یک درمان ثابت برای آکنه شدید و آکنه‌ای است که به آنتی‌بیوتیک‌های خوراکی و عوامل موضعی پاسخ نداده است. شواهد کارآزمایی بالینی ایزوترتینوئین خوراکی که در حدود 30 سال پیش انجام شده، کیفیت پائینی داشت. برای ارزیابی دوز/رژیم‌های مختلف ایزوترتینوئین خوراکی در آکنه از همه موارد جدی، کارآزمایی‌های بیشتری لازم است.
آکنه ولگاریس (acne vulgaris)، یک بیماری التهابی مزمن واحد پیلوسباسه (pilosebaceous) همراه با مشکلات اجتماعی و سلامت روان، ممکن است بیش از 80% از نوجوانان را تحت تاثیر قرار دهد. ایزوترتینوئین (isotretinoin) تنها درمانی است که همه عوامل اصلی آکنه را مورد هدف قرار می‌دهد؛ با این حال، ممکن است عوارض جانبی داشته باشد.
ارزیابی اثربخشی و ایمنی ایزوترتینوئین خوراکی برای آکنه ولگاریس.
بانک‌های اطلاعاتی زیر را تا جولای 2017 جست‌وجو کردیم: پایگاه ثبت تخصصی گروه پوست در کاکرین (Cochrane Skin Group Specialised Register)؛ CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ PsycINFO و LILACS. این جست‌وجو را در مارچ 2018 به‌روز کردیم، اما این نتایج هنوز در این مرور ثبت نشده‌اند. هم‌چنین پنج پایگاه ثبت کارآزمایی را جست‌وجو کردیم، فهرست منابع مطالعات بازیابی شده را برای یافتن منابع بیشتر برای کارآزمایی‌های مرتبط کنترل کردیم و خلاصه مقالات کنفرانس‌های مربوط به درماتولوژی را به صورت دستی جست‌وجو کردیم. یک جست‌وجوی جداگانه برای عوارض جانبی ایزوترتینوئین خوراکی در MEDLINE و Embase تا سپتامبر 2013 انجام شد.
کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده (randomised controlled trails; RCTs) درباره ایزوترتینوئین خوراکی در شرکت‌کنندگان مبتلا به آکنه با تشخیص بالینی در مقایسه با دارونما (placebo)، هر نوع درمان فعال سیستمیک یا موضعی و ایزوترتینوئین در فرمولاسیون، دوز، رژیم، یا دوره مصرف متفاوت.
از روش‌های استاندارد روش‌شناسی مورد انتظار کاکرین استفاده کردیم.
31 RCT، را شامل 3836 شرکت‌کننده (12 تا 55 سال) مبتلا به آکنه خفیف تا شدید وارد کردیم. تعداد شرکت‌کنندگان مرد دو برابر تعداد زنان بود.
بیشتر مطالعات در آسیا، اروپا و آمریکای شمالی انجام شدند. پیامدها به‌طور کلی بین هشت تا 32 هفته درمان (میانگین 197 هفته) اندازه‌گیری شدند.
مقایسه‌های ارزیابی شده شامل ایزوترتینوئین خوراکی در برابر دارونما یا سایر روش‌های درمانی مانند آنتی‌بیوتیک‌ها بودند. علاوه بر این، دوزها، رژیم‌ها یا فرمولاسیون‌های مختلف ایزوترتینوئین خوراکی و هم‌چنین ایزوترتینوئین خوراکی با افزودن عوامل موضعی نیز بررسی شدند.
شرکت‌های داروسازی از 12 کارآزمایی وارد شده حمایت مالی کردند. تمام مطالعات، به استثنای سه مطالعه، در حداقل یک حوزه در معرض خطر بالای سوگیری (bias) قرار داشتند. سوگیری ریزش نمونه (attrition bias) در 20 کارآزمایی بالا بود، سوگیری گزارش‌دهی در 12 کارآزمایی بالا و سوگیری عملکرد در 11 کارآزمایی بالا بود.
ایزوترتینوئین خوراکی در مقایسه با آنتی‌بیوتیک خوراکی به همراه عوامل موضعی
این مطالعات شامل شرکت‌کنندگانی با آکنه متوسط یا شدید بودند و پیامدها را بلافاصله پس از 20 تا 24 هفته درمان (کوتاه-مدت) بررسی کردند. سه مطالعه (400 شرکت‌کننده) نشان دادند که ایزوترتینوئین هیچ گونه تفاوتی از لحاظ کاهش تعداد ضایعات التهابی بررسی شده توسط محقق ایجاد نمی‌کند (RR: 1.01؛ 95% CI؛ 0.96 تا 1.06)، فقط یک عارضه جانبی جدی یافت شد، که سندرم استیونز-جانسون (Stevens‐Johnson syndrome) در گروه ایزوترتینوئین بود (RR: 3.00؛ 95% CI؛ 0.12 تا 72.98). با این حال، در مورد این نتایج که بر اساس شواهد با کیفیت بسیار پائین بودند، نامطمئن هستیم.
بر اساس ارزیابی کلی پزشک، ایزوترتینوئین (15%) شدت آکنه را اندکی بهبود می‌بخشد (RR: 1.15؛ 95% CI؛ 1.00 تا 1.32؛ 351 شرکت‌کننده؛ 2 مطالعه)، اما منجر به عوارض جانبی کمتر جدی بیشتری شد (67% خطر بالاتر) (RR: 1.67؛ 95% CI؛ 1.42 تا 1.98؛ 351 شرکت‌کننده؛ 2 مطالعه)، مانند خشکی لب‌ها/پوست، زخم گوشه دهان (cheilitis)، استفراغ، تهوع (هر دو پیامد، شواهد با کیفیت پائین).
دوزها/رژیم‌های درمانی مختلف از ایزوترتینوئین خوراکی
برای پیامد اثربخش اولیه ما، سه RCT یافتیم، اما ناهمگونی مانع از انجام متاآنالیز (meta‐analysis) شد. یک مطالعه (154 شرکت‌کننده) میزان 79%؛ 80% و 84% کاهش را در تعداد کلی ضایعات التهابی پس از 20 هفته مصرف ایزوترتینوئین خوراکی با دوزهای 0.05، 0.1، یا 0.2 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز برای آکنه شدید گزارش کرد (شواهد با کیفیت پائین). کارآزمایی دیگر (150 شرکت‌کننده، آکنه شدید) ایزوترتینوئین خوراکی را با دوز 0.1، 0.5، و 1 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز به مدت 20 هفته مقایسه کرد و، به ترتیب، 58%، 80% و 90% از شرکت‌کنندگان به 95% کاهش در تعداد کلی ضایعات التهابی دست یافتند. یک RCT، با شرکت‌کنندگان مبتلا به آکنه متوسط، ایزوترتینوئین را به مدت 24 هفته در (a) دوز پائین پیوسته (0.25 تا 0.4 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز) (b) دوز معمول پیوسته (0.5 تا 0.7 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز) و (c) رژیم متناوب (0.5 تا 0.7 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز، به مدت یک هفته در یک ماه) مقایسه کرد. دوز پائین پیوسته (MD: 3.72 ضایعه؛ 95% CI؛ 2.13 تا 5.31؛ 40 شرکت‌کننده؛ یک مطالعه) و دوز معمول (MD: 3.87 ضایعه؛ 95% CI؛ 2.31 تا 5.43؛ 40 شرکت‌کننده؛ یک مطالعه) کاهش بیشتری را در تعداد ضایعات التهابی در مقایسه با درمان متناوب داشتند (تمام پیامدها، شواهد با کیفیت پائین).
چهارده RCT (906 شرکت‌کننده، آکنه شدید و متوسط) گزارش دادند که در مقایسه دوزها/رژیم‌های درمانی مختلف ایزوترتینوئین خوراکی حین درمان (از 12 تا 32 هفته) یا پیگیری پس از پایان درمان (تا 48 هفته) حوادث جانبی جدی مشاهده نشد. سیزده RCT (858 شرکت‌کننده) تعداد عوارض جانبی کمتر جدی، شامل خشکی پوست، ریزش مو و خارش، را مورد تجزیهوتحلیل قرار داد، اما ناهمگونی در ارزیابی پیامد مانع از تجمیع داده‌ها شد؛ از این رو، عدم قطعیت در مورد این نتایج وجود دارد (در صورت ارزیابی، شواهد با کیفیت پائین تا بسیار پائین).
بهبود در شدت آکنه، ارزیابی شده توسط ارزیابی کلی پزشک، برای این مقایسه اندازه‌گیری نشد.
هیچ کدام از RCTهای وارد شده نقص‌های زایمان را گزارش نکردند، اما ایزوترتینوئین خوراکی به دلیل تاثیرات شناخته شده تراتوژنیک در دوران بارداری منع مصرف ندارد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.