پیشینه
بیماری مزمن انسدادی ریه ((chronic obstructive pulmonary disease; COPD)؛ یعنی برونشیت (bronchitis) مزمن یا آمفیزم (emphysema) یا هر دو، که «بیماری ریه افراد سیگاری» نیز نامیده می‌شود) یک بیماری است که در آن بیماران (عمدتا افراد سیگاری) دچار تنگی نفس شده و مقدار زیادی بلغم (phlegm) یا خلط تولید می‌کنند. COPD توسط دستورالعمل‌های بالینی بین‌المللی تعیین‌شده توسط ابتکار عمل جهانی برای بیماری انسدادی ریه (Global Initiative for Obstructive Lung Disease; GOLD) تشخیص داده می‌شود.
یکی از درمان‌هایی که ممکن است برای کاهش سرعت تشدید این بیماری استفاده شود، اسپری‌های استنشاقی استروئیدی است. این اسپری‌های استنشاقی تحت عنوان اسپری‌های استنشاقی پیشگیری‌کننده شناخته می‌شوند، زیرا برای پیشگیری از نشانه‌ها به صورت روزانه مصرف می‌شوند. GOLD توصیه می‌کند که اسپری‌های استنشاقی استروئیدی در حال حاضر فقط در ترکیب با داروهای LABA استنشاقی (بتا 2 -آگونیست طولانی‌اثر (long-acting beta-agonists)، برای مثال فورموترول (formoterol)) استفاده شوند. آنها برای بیماران مبتلا به COPD با خطر بالای شعله‌وری حملات («تشدید بیماری») توصیه می‌شوند.
هدف از انجام این مرور چیست؟
هنوز مطمئن نیستیم که این اسپری‌های استروئیدی استنشاقی پیشگیری‌کننده، مانند اسپری‌های استنشاقی بکلومتازون (beclometasone)، تفاوتی را در بیماران مبتلا به COPD ایجاد می‌کنند یا خیر.
بنابراین تصمیم گرفتیم یک مرور سیستماتیک را از مطالعات موجود برای بررسی تاثیرات و عوارض جانبی اسپری‌های استنشاقی بکلومتازون در افراد مبتلا به COPD انجام دهیم.
این مرور قصد دارد به چه سوالاتی پاسخ دهد؟
این مطالعه شامل دو بخش بود: (الف) آیا اسپری‌های استنشاقی بکلومتازون بهتر از دارونما (placebo) هستند؟ و (ب) آیا بکلومتازون در ترکیب با داروهای LABA در یک اسپری استنشاقی (یک اسپری استنشاقی حاوی ترکیب بکلومتازون/فورموترول (formoterol)) بهتر از اسپری استنشاقی LABA (فورموترول) است؟
این مرور چگونه این موضوع را بررسی کرد؟
تمامی مقالات پژوهشی مربوط به کارآزمایی‌های بالینی را در این زمینه جست‌وجو کرده و تلاش ویژه‌ای را برای یافتن کارآزمایی‌های منتشرنشده انجام دادیم.
تاثیرات درمان را بر توانایی تنفس، نرخ مرگ‌ومیر، تعداد دفعات وقوع پنومونی و شعله‌ور شدن بیماری، تعداد دفعات استفاده از اسپری‌های استنشاقی نجات، کیفیت زندگی و عوارض جانبی، مقایسه کردیم.
شواهد ارایه‌شده تا فوریه 2013 به‌روز است.
نتایج چه بودند؟
برای مورد (الف)، دو مطالعه را با مجموع 298 شرکت‌کننده پیدا کردیم. برای مورد (ب)، یک مطالعه را با 474 شرکت‌کننده یافتیم که همگی مبتلا به COPD شدید (مرحله 3) بودند.
برای مورد (الف)، هیچ تفاوتی به دست نیامد که نتوان آن را به تصادف نسبت داد (دارای «اهمیت آماری» نبود). بنابراین هیچ شواهدی را پیدا نکردیم که نشان دهد بکلومتازون برای درمان COPD، بهتر یا بدتر از دارونما است. ممکن است نتیجه‌گیری به‌طور کامل مبتنی بر اطلاعات نبوده باشد، با این حال، فقط توانستیم از یک کارآزمایی استفاده کنیم. منتظر آمارهای بیشتری از کارآزمایی دیگری هستیم و گمان می‌کنیم که بسیاری از کارآزمایی‌های مربوط به مورد (الف) در گذشته منتشر نشده باشند.
برای مورد (ب) تفاوت‌های واقعی را در ظرفیت تنفس و استفاده از اسپری‌های استنشاقی نجات یافتیم (دارای «اهمیت آماری» بودند)، اما از آنجایی که تفاوت‌ها کوچک بودند، بعید است برای بیماران قابل توجه باشند («از لحاظ بالینی معنی‌دار» نیستند). همچنین افزایش واقعی را در میانگین نرخ شعله‌ور شدن شدید COPD که نیاز به بستری شدن در بیمارستان پیدا کرد، بین شرکت‌کنندگان مطالعه که از اسپری‌های استنشاقی حاوی استروئید استفاده کردند، مشاهده کردیم. با این حال، نویسندگان کارآزمایی نشان دادند که این تفاوت‌ها می‌توانند ناشی از سیاست‌های بیمارستانی متفاوت در بسیاری از کشورهای شرکت‌کننده باشند. برای جنبه‌های دیگری که مقایسه کردیم، هیچ تفاوتی را در مزایا یا آسیب‌های مداخله پیدا نکردیم؛ هر تفاوتی هم که یافت شد، آنقدر کوچک بود که ممکن بود به دلیل شانس رخ داده باشد. پژوهش‌های بیشتری در این زمینه در حال انجام است، و یافته‌های حاصل از این مطالعات ممکن است نتیجه‌گیری‌های ما را در آینده تغییر دهند.
آیا انتقادی به نتایج این مرور وجود دارد؟
به دلیل کم بودن تعداد مطالعات قابل استفاده (فقط سه مورد)، کیفیت پائین/متوسط شواهد، و همچنین این واقعیت که اکثر این مطالعات فقط برای بیماران مبتلا به COPD شدید اما بسیار پایدار قابل کاربرد هستند، نتیجه‌گیری‌های به دست آمده محدود است.
شواهد کمی به دست آمد که نشان داد بکلومتازون نسبت به دارونما یا در ترکیب با LABA، گزینه درمانی بی‌خطر یا موثرتری برای افراد مبتلا به COPD است؛ در مواردی که تفاوت‌هایی با اهمیت آماری مشاهده شد، اغلب از نظر بالینی معنی‌دار نبوده یا بر اساس داده‌های حاصل از فقط یک مطالعه بودند. این مرور به دلیل ناتوانی در دستیابی به اطلاعات یک مطالعه و احتمال سوگیری انتشار (publication bias) برای BDP در برابر دارونما، و با گنجاندن یک مطالعه فقط برای BDP/LABA در برابر LABA، محدود شد. مطالعه در حال انجام درباره BDP/LABA در برابر LABA، ممکن است تاثیر بیشتری بر نتیجه‌گیری‌های نویسندگان داشته باشد.
بیماری مزمن انسدادی ریه (chronic obstructive pulmonary disease; COPD) یک بیماری انسدادی مزمن ریوی است که در بیماران مبتلا به تنگی نفس (dyspnoea)، سرفه مزمن یا تولید خلط و/یا سابقه مواجهه با عوامل خطر تشخیص داده می‌شود، به شرطی که نسبت حجم بازدمی اجباری ریه در 1 ثانیه (FEV 1 )/ظرفیت حیاتی اجباری ریه (forced vital lung capacity; FVC) پس از مصرف برونکودیلاتور، بر اساس معیارهای بین‌المللی GOLD (ابتکار عمل جهانی برای بیماری انسدادی ریه (Global Initiative for Obstructive Lung Disease)) کمتر از 0.70 باشد.
در حال حاضر، داروهای کورتیکواستروئیدی استنشاقی (inhaled corticosteroid; ICS) برای درمان COPD فقط به صورت درمان ترکیبی همراه با بتا 2 -آگونیست طولانی‌اثر (long-acting beta-agonists; LABAs)، و صرفا برای بیمارانی با شدت 3 و 4 بر اساس طبقه‌بندی GOLD، در هر دو گروه C و D طبقه‌بندی GOLD، توصیه می‌شود.
ICSها داروهای گران‌قیمتی هستند و موثر بودن آنها موضوعی بحث‌برانگیز است، به ویژه در ارتباط با عوارض جانبی (پنومونی (pneumonia))، که ممکن است با ICSهای قوی‌تر مرتبط باشد. مشخص نیست که بکلومتازون دیپروپیونات (beclometasone dipropionate; BDP)، به عنوان یک استروئید استنشاقی بدون مجوز اما پرکاربرد، جایگزین بی‌خطر و موثری برای ICSهای دیگر است یا خیر.
تعیین اثربخشی و بی‌خطری (safety) بکلومتازون استنشاقی به تنهایی در مقایسه با دارونما (placebo)، و بکلومتازون استنشاقی همراه با LABAها در مقایسه با LABAها به تنهایی در درمان COPD.
پایگاه ثبت تخصصی کارآزمایی‌های گروه راه‌های هوایی در کاکرین (CAGR) (شامل پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل‌شده کاکرین (CENTRAL)؛ MEDLINE؛ EMBASE؛ CINAHL؛ AMED و PsycINFO، و جست‌وجوی دستی در مجلات مربوط به بیماری‌های تنفسی و چکیده جلسات علمی) (فوریه 2013)، خلاصه مقالات کنفرانس‌ها، مطالعات در حال انجام و فهرست منابع مقالات را جست‌وجو کردیم. با شرکت‌های دارویی و نهادهای مجوز بازاریابی دارو/کمیته‌های اخلاقی در 49 کشور تماس گرفتیم و اطلاعات مجوز را دریافت کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده‌ای که اثربخشی BDP را در مقایسه با دارونما، یا BDP/LABA را در مقایسه با LABA، در درمان COPD پایدار ارزیابی کردند. حداقل طول دوره انجام کارآزمایی، 12 هفته بود.
ورود، ارزیابی سوگیری (bias)، و استخراج اطلاعات توسط دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم انجام شدند. آنالیز هم توسط یک نویسنده مرور انجام شد. برای کسب اطلاعات از دست رفته با نویسندگان مطالعه تماس گرفته شد.
در مقایسه BDP در برابر دارونما، دو مطالعه وارد این مرور شدند که از این میان، یک کارآزمایی (n = 194) در آنالیز کمّی (quantitative) وارد شد. این مطالعه، یک کارآزمایی با دوز بسیار بالا روی شرکت‌کنندگان مبتلا به COPD پایدار در مراحل 2 و 3 بود. هیچ نتیجه‌ای با اهمیت آماری در تغییر عملکرد ریه، مورتالیتی، تشدید حملات، نمرات تنگی نفس یا قطع درمان به دست نیامد. کیفیت شواهد برای همه این پیامدها در سطح پائین تا بسیار پائین درجه‌بندی شدند. داده‌ای در مورد خطر بروز پنومونی در دسترس نبود.
تمرکز اصلی این مرور، مقایسه ارتباط بالینی بازوی BDP/LABA در برابر بازوی LABA بود. بنابراین، گزارش کاملی از یافته‌ها ارایه می‌شوند.
در مقایسه BDP/LABA در برابر LABA، یک مطالعه (n = 474) وارد شده، و یک مطالعه در حال انجام دیگر نیز برای ورود در آینده شناسایی شد. کارآزمایی واردشده، یک مطالعه با دوز بالا با مشارکت شرکت‌کنندگان مبتلا به COPD پایدار در مرحله 3 بود. بهبودی مشاهده‌شده در اندازه‌گیری عملکرد ریه بر اساس FEV 1 به میزان 0.051 لیتر (95% فاصله اطمینان (CI): 0.001 تا 0.102؛ P = 0.046) (شواهد با کیفیت بالا) و در تعداد روزهای بدون استفاده از برونکودیلاتورهای نجات (بر اساس گزارش خود فرد) در افرادی که BDP/LABA دریافت کردند، در مقایسه با LABA، از اهمیت آماری برخوردار بود (تفاوت میانگین (MD): 7.05؛ 95% CI؛ 0.84 تا 13.26؛ P = 0.03) (کیفیت پائین)، که هر دو بعید است از نظر بالینی معنی‌دار باشند. همچنین نرخ بالای تشدید حملات که منجر به بستری شدن در بیمارستان شد، در شرکت‌کنندگانی که BDP/LABA دریافت کردند از اهمیت آماری برخوردار بود (خطر نسبی (RR): 1.84؛ 95% CI؛ 1.17 تا 2.90؛ P = 0.008) (کیفیت متوسط)، اگرچه این یافته قابل بحث است زیرا آنالیز تعقیبی (post hoc analysis) این مطالعه، پس از در نظر گرفتن تفاوت‌های خاص هر کشور به لحاظ سیاست‌های بستری کردن بیماران در کشورها، هیچ تفاوتی را با اهمیت آماری نشان نداد. تفاوتی را با اهمیت آماری از نظر مورتالیتی (کیفیت بسیار پائین)، پنومونی (کیفیت پائین)، تشدید بیماری، ظرفیت ورزشی، کیفیت زندگی و نمره‌های تنگی نفس، عوارض جانبی و قطع درمان (همگی با کیفیت متوسط) پیدا نکردیم.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.