پیشینه
ویروس هپاتیت C عمدتا از طریق تماس با خون آلوده منتقل می‌شود. عفونت مزمن هپاتیت C حدود 3% از جمعیت جهان را تحت تاثیر قرار می‌دهد و به کُندی پیشرفت می‌کند. اکثر بیماران بدون نشانه یا با نشانه‌هایی مانند خستگی یا موربیدیتی (بیماری) مرتبط با کبد مراجعه می‌کنند. اغلب، این بیماری به‌طور تصادفی به دلیل نتایج غیر طبیعی آزمایشگاهی کشف می‌شود. میان 5% و 40% از تمام بیماران آلوده به آسیب شدید کبدی مبتلا می‌شوند که می‌تواند باعث موربیدیتی‌های شدید مرتبط با کبد و در نهایت مرگ‌ومیر شود. درمان فعلی شامل اینترفرون-آلفا پگیله شده به همراه ریباویرین (ribavirin) است و در برخی از گروه‌های بیماران این دو عامل همراه با داروهای ضد ویروسی مانند تلاپرویر (telaprevir) یا بوسپرویر (boceprevir) تجویز می‌شوند. پس از آن، ریشه‌کن کردن ویروس از خون در حداقل 70% از بیماران مبتلا به هپاتیت C مزمن امکان‌پذیر است، اما تاثیرات بالینی آن مشخص نیست.
مرور سوالات و ویژگی‌های مطالعه
فقط آمانتادین (amantadine) در کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده شامل شرکت‌کنندگان مبتلا به هپاتیت C مزمن مورد تست قرار گرفته است. هدف اصلی این کارآزمایی‌ها بررسی این مساله بود که آمانتادین به عنوان یک درمان منفرد یا آمانتادین در ترکیب با دیگر درمان‌های ضد ویروسی، در مقایسه با دارونما (placebo) یا عدم مداخله (با یا بدون درمان ضد ویروسی)، می‌تواند نسبت بیمارانی را که ویروس از خونشان ریشه‌کن شده، افزایش دهد یا خیر. این مرور به بررسی این موضوع پرداخت که آمانتادین تاثیر مفید یا مضری در بیماران مبتلا به هپاتیت C مزمن دارد یا خیر. پیامدهای اولیه عبارت بودند از مورتالیتی به هر علتی (all-cause mortality) یا موربیدیتی (پیامد ترکیبی) مرتبط با کبد و عوارض جانبی. مرور مذکور شامل 41 کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده با مجموع 6193 بیمار بود.
نتایج کلیدی و کیفیت شواهد
این مرور نشان می‌دهد که به نظر می‌رسد هیچ مزیت قابل‌توجهی از آمانتادین در بیماران مبتلا به هپاتیت C از نظر مورتالیتی به هر علتی یا موربیدیتی مرتبط با کبد وجود ندارد. به دلیل فقدان داده‌های کارآزمایی‌ها، نتوانستیم تاثیر آمانتادین را بر کیفیت زندگی ارزیابی کنیم. علاوه بر این، آمانتادین نسبت بیماران با پاسخ ویروسی پایدار را که ویروس از خونشان در مدت شش ماه پس از درمان پاکسازی شد، افزایش نداد. همه کارآزمایی‌های وارد شده را با خطر بالای سوگیری (bias) ارزیابی کردیم. بر این اساس، شواهد حاصل از این مرور، استفاده معمول بالینی را از آمانتادین تایید نمی‌کند. استفاده آمانتادین در کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده آتی قابل توجیه است. هیچ کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده‌ای را برای ارزیابی دیگر آمینوآدامانتان‌ها، برای مثال ریمانتادین (rimantadine)، پیدا نکردیم.
این مرور سیستماتیک هیچ تاثیر قابل‌توجهی را از آمانتادین بر مورتالیتی به هر علتی یا پیامد ترکیبی موربیدیتی مرتبط با کبد و عوارض جانبی در بیماران مبتلا به هپاتیت C نشان نمی‌دهد؛ با این حال، میانه (median) مدت زمان کارآزمایی 12 ماه بود، با میانه پیگیری شش ماه، که برای ارزیابی خوب پیامد ترکیبی چندان طولانی نیست. به‌طور کلی، تاثیری را از آمانتادین بر عدم موفقیت در دستیابی به پاسخ ویروسی پایدار مشاهده نکردیم. آنالیزهای زیر گروه نشان دادند که ترکیب آمانتادین به همراه اینترفرون-آلفا و ریباویرین به نظر می‌رسد موجب افزایش تعداد بیمارانی می‌شود که به پاسخ ویروسی پایدار دست می‌یابند. این یافته ممکن است ناشی از خطاهای سیستماتیک (سوگیری) و خطر خطاهای تصادفی (random errors) (بازی شانس) باشد، اما می‌تواند واقعی نیز باشد. بر اساس نتایج شواهد کلی، به نظر می‌رسد کمتر احتمال دارد که کارآزمایی‌های آتی در ارزیابی تاثیر آمانتادین برای بیماران مبتلا به هپاتیت C مزمن، مزایای قوی را نشان دهند. بنابراین، احتمالا توصیه می‌شود منتظر نتایج کارآزمایی‌هایی باشیم که دیگر داروهای ضد ویروسی با اثر مستقیم را ارزیابی می‌کنند. در غیاب شواهد قانع کننده مبنی بر مزیت مداخله، استفاده از آمانتادین در طول کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده برای ارزیابی تاثیرات درمان ترکیبی توجیه می‌شود. در رابطه با شواهدی در مورد دیگر آمینوآدامانتان‌ها به جز آمانتادین، با کمبود اطلاعات مواجه هستیم.
حدود 3% از جمعیت جهان (تقریبا 160 میلیون نفر) به صورت مزمن آلوده به ویروس هپاتیت C هستند. نسبت افراد مبتلا که دچار نشانه‌های بالینی می‌شوند، میان 5% و 40% متغیر است. درمان ترکیبی با اینترفرون-آلفای پگیله شده به همراه ریباویرین (ribavirin)، شش ماه پس از درمان، در حدود 40% تا 80% از بیماران آلوده، بسته به ژنوتیپ ویروس، منجر به ریشه‌کنی ویروس از خون (پاسخ ویروسی پایدار) می‌شود. عوامل ضد ویروسی جدید، مانند بوسپرویر (boceprevir) و تلاپرویر (telaprevir)، در ترکیب با درمان استاندارد، می‌توانند پاسخ ویروسی پایدار را در بیماران مبتلا با ژنوتیپ 1 تا حداقل 70% افزایش دهند. بنابراین نیازی برآورده نشده برای داروهایی وجود دارد که بتوانند به نسبت بالاتری از پاسخ ویروسی پایدار دست یابند. آمینوآدامانتان‌ها (aminoadamantanes) داروهای ضد ویروسی هستند که برای درمان بیماران مبتلا به هپاتیت C مزمن استفاده می‌شوند.
ارزیابی تاثیرات مفید و مضر آمینوآدامانتان‌ها برای بیماران مبتلا به عفونت مزمن هپاتیت C با انجام یک مرور سیستماتیک با متاآنالیز کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده، و همچنین تجزیه‌وتحلیل‌های مرحلهای کارآزمایی (Trial Sequential Analyses).
جست‌وجوهای الکترونیکی را در پایگاه ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده گروه هپاتوبیلیاری در کاکرین (1996 تا دسامبر 2013)، پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL)، سال 2013، شماره 11 از 12 (1995 تا دسامبر 2013)؛ MEDLINE (1946 تا دسامبر 2013)؛ EMBASE (1974 تا دسامبر 2013)؛ Science Citation Index EXPANDED (1900 تا دسامبر 2013)، پلتفرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت (WHO) ( www.who.int/ictrp )؛ Google Scholar و Eudrapharm تا دسامبر 2013 انجام دادیم و فهرست منابع انتشارات شناسایی شده را بررسی کردیم.
کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده برای ارزیابی آمینوآدامانتان‌ها در بیماران مبتلا به عفونت مزمن هپاتیت C.
دو نویسنده به‌طور مستقل از هم به استخراج داده‌ها پرداختند. خطرات خطاهای سیستماتیک («سوگیری (bias)») را با استفاده از ابزار «خطر سوگیری (bias)» ارزیابی کردیم. داده‌های دو حالتی (dichotomous data) را با استقاده از خطر نسبی (RR) و داده‌های پیوسته (continuous data) را با تفاوت میانگین (MD) یا تفاوت میانگین استاندارد شده (SMD)، همراه با 95% فواصل اطمینان (CI)، آنالیز کردیم. از تجزیه‌وتحلیل مرحلهای کارآزمایی برای ارزیابی خطر خطاهای تصادفی (random errors) («بازی شانس») استفاده کردیم. کیفیت آنها را با استفاده از روش درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) بررسی کردیم.
تعداد 41 کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده را با 6193 بیمار مبتلا به هپاتیت C مزمن وارد کردیم. همه کارآزمایی‌ها دارای خطر بالای سوگیری بودند. همه کارآزمایی‌های وارد شده آمانتادین (amantadine) را در برابر دارونما (placebo) یا عدم مداخله مقایسه کردند. درمان استاندارد ضد ویروسی به‌طور مساوی برای گروه مداخله و گروه کنترل در 40 کارآزمایی انجام شد. بسته به زمانی که کارآزمایی انجام شد، درمان ضد ویروسی استاندارد، که برای هر دو گروه مداخله انجام شد، عبارت بود از اینترفرون-آلفا، اینترفرون-آلفا به همراه ریباویرین و پگ اینترفرون-آلفا به همراه ریباویرین.
وقتی همه کارآزمایی‌ها را با هم متاآنالیز کردیم، نتایج کلی هیچ تاثیر قابل‌توجهی را از آمانتادین در مقایسه با دارونما یا عدم مداخله بر مورتالیتی به هر علتی (all-cause mortality) یا پیامد ترکیبی موربیدیتی مرتبط با کبد نشان ندادند (5/2353 (0.2% در برابر 6/2264 (0.3%)؛ RR: 0.90؛ 95% CI؛ 0.38 تا 2.17؛ I² = 0%؛ 32 کارآزمایی؛ کیفیت بسیار پائین). همچنین تاثیر قابل‌توجهی از مداخله بر عوارض جانبی وجود نداشت (288/2869 (10%) در برابر 293/2777 (11%)؛ RR: 0.98؛ 95% CI؛ 0.84 تا 1.14؛ I² = 0%؛ 35 کارآزمایی؛ کیفیت متوسط). متاآنالیزها را با استفاده از هر دو مدل اثر ثابت (fixed-effect) و اثرات تصادفی (random-effect) اجرا کردیم. آمانتادین، در مقایسه با دارونما یا عدم مداخله، تاثیر قابل‌توجهی بر تعداد بیمارانی نداشت که موفق به دستیابی به پاسخ ویروسی پایدار نشدند (1821/2861 (64%) در برابر 1737/2721 (64%)؛ RR: 0.98؛ 95% CI؛ 0.95 تا 1.02؛ I² = 35%؛ 35 کارآزمایی؛ کیفیت متوسط). با این حال، در زیر گروهی که از اینترفرون به همراه ریباویرین استفاده کردند، آمانتادین تعداد بیمارانی را کاهش داد که نتوانستند به پاسخ ویروسی پایدار دست یابند (422/666 (63%) در برابر 447/628 (71%)؛ RR: 0.89؛ 95% CI؛ 0.83 تا 0.96؛ I² = 41%؛ 11 کارآزمایی؛ کیفیت پائین). نتایج مشابهی برای عدم دستیابی به پاسخ ویروسی در پایان درمان یافت شد. آمانتادین، در مقایسه با دارونما یا عدم مداخله، تعداد بیماران را بدون نرمال شدن سطح سرمی آلانین آمینوترانسفراز (alanine aminotransferase; ALT) در پایان درمان به‌طور قابل‌توجهی کاهش داد (671/1141 (59%) در برابر 732/1100 (67%)؛ RR: 0.88؛ 95% CI؛ 0.83 تا 0.94؛ I² = 47%؛ 19 کارآزمایی؛ کیفیت پائین). آمانتادین، در مقایسه با دارونما یا عدم مداخله، تاثیر قابل‌توجهی بر پاسخ بیوشیمیایی در پایان دوره پیگیری نداشت (1133/1896 (60%) در برابر 1151/1848 (62%)؛ RR: 0.95؛ 95% CI؛ 0.91 تا 1.00؛ I² = 49%؛ 21 کارآزمایی؛ کیفیت پائین).
تاثیرات سودمند مشاهده شده می‌توانستند تاثیرات واقعی باشند، اما شاید هم به دلیل خطاهای سیستماتیک (سوگیری) و خطاهای تصادفی (random errors) (بازی شانس) رخ دادند. مورد دوم به این دلیل است که تجزیه‌وتحلیل‌های مرحلهای کارآزمایی نتوانستند یافته‌های ما را تایید یا رد کنند. به دلیل فقدان داده‌های معتبر، نتوانستیم برای شکست در دستیابی به بهبودی از نظر بافت‌شناسی یا کیفیت زندگی، متاآنالیزی را انجام دهیم.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.