ما خواستیم بدانیم که درمان با یک بتا 2 -آگونیست طولانی‌اثر استنشاقی به صورت دو بار در روز برای افراد مبتلا به بیماری مزمن انسدادی ریه (chronic obstructive pulmonary disease; COPD)، بهتر از درمان با یک اسپری استنشاقی ساختگی بود یا خیر.
پیشینه مرور
COPD یک بیماری ریوی است که باعث باریک شدن راه‌های هوایی می‌شود. در نتیجه، افراد مبتلا به COPD دچار نشانه‌های تنگی نفس، سرفه و تولید خلط شده که به مرور زمان بدتر می‌شوند. سیگار کشیدن شایع‌ترین علت COPD بوده و چهارمین یا پنجمین علت شایع مرگ‌ومیر را در سراسر جهان تشکیل می‌دهد.
سالمترول (salmeterol) و فورموترول (formoterol) استنشاقی که تحت عنوان بتا 2 -آگونیست طولانی‌اثر (long-acting beta-agonists; LABAs) شناخته می‌شوند، به صورت گسترده‌ای برای مدیریت نشانه‌های COPD به کار می‌روند، بنابراین درک مزایا و عوارض جانبی آنها مهم است. استفاده از آنها اغلب زمانی مطرح می‌شود که درمان‌های استنشاقی برای تسکین سریع نشانه‌ها (مانند سالبوتامول (salbutamol))، دیگر مفید نباشند. LABAها به گونه‌ای طراحی شده‌اند که برای کنترل نشانه‌ها و کاهش احتمال شعله‌ور شدن بیماری، دو بار در روز مصرف شوند.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
بیست و شش مطالعه (شامل 14,939 بیمار با نشانه‌های متوسط تا شدید COPD) استفاده از سالمترول یا فورموترول را به صورت دو بار در روز با یک اسپری استنشاقی ساختگی مقایسه کردند. شواهد گردآوری شده برای این مرور تا جون 2013 به‌روز است. نتایج درون مطالعات اغلب پس از شش ماه درمان توصیف شدند، اما برخی در سه ماه و برخی دیگر پس از سه سال گزارش شدند. مردان بیش از زنان در مطالعات شرکت کردند و هنگام شروع درمان، نشانه‌های متوسط تا شدیدی داشتند.
افراد تحت درمان با اسپری‌های استنشاقی LABA نسبت به افرادی که از اسپری‌های استنشاقی ساختگی استفاده کردند، بهبود بیشتری را در مقیاس‌های کیفیت زندگی نشان دادند و موارد کمتری از شعله‌ور شدن شدید بیماری که به بستری شدن در بیمارستان انجامید، در آنها مشاهده شد (18 نفر کمتر در هر 1000 نفر). آنها همچنین نسبت به افرادی که دارونما مصرف کرده بودند، عملکرد ریه بهتری داشتند. اسپری استنشاقی حاوی LABA، تعداد افرادی را که جان خود را از دست دادند، کاهش نداد و هیچ تفاوت معنی‌داری در تعداد افرادی که دچار عوارض جانبی جدی حین مصرف دارو شدند، مشاهده نشد.
این مطالعات اغلب توسط شرکت‌های دارویی حمایت شدند و روش اجرای نسبتا خوبی داشتند. هم افراد انجام‌دهنده این پژوهش و هم افراد حاضر در مطالعات نمی‌دانستند که شرکت‌کنندگان چه نوع درمانی را دریافت کردند. چندین مطالعه، اطلاعاتی را در مورد تشدید بیماری، بستری شدن در بیمارستان یا حجم ریه ارایه نکردند، بنابراین، این احتمال وجود دارد که شواهد حاصل از مطالعات آتی، قدرت نتیجه‌گیری‌های فعلی را تغییر دهند. علاوه بر این، تنوع بسیار زیادی میان مطالعات از نظر تاثیرات اسپری‌های استنشاقی حاوی LABA بر کیفیت زندگی، عوارض جانبی جدی، و عملکرد ریه مشاهده شد. این امر ممکن است تا حدودی به دلیل تفاوت در روش‌های انجام مطالعات، از نظر اینکه چه داروهایی را افراد می‌توانستند مصرف کنند، توضیح داده شود.
شواهدی با کیفیت متوسط از 26 مطالعه نشان داد که مصرف بتا 2 -آگونیست طولانی‌اثر استنشاقی در میان‌مدت و طولانی‌مدت برای بیماران مبتلا به COPD متوسط تا شدید موثر هستند. استفاده از آنها با بهبودی در سطح کیفیت زندگی و کاهش تشدید حملات، از جمله مواردی که نیاز به بستری شدن دارند، همراه است. به‌طور کلی، یافته‌های موجود نشان داد که LABAهای استنشاقی، کاهش قابل توجهی را در میزان مورتالیتی یا عوارض جانبی جدی ایجاد نمی‌کنند.
بیماری مزمن انسدادی ریه (chronic obstructive pulmonary disease; COPD) یک بیماری تنفسی است که باعث بروز نشانه‌های پیش‌رونده‌ای مانند تنگی نفس، سرفه و تجمع مخاط می‌شود. این عامل، چهارمین یا پنجمین علت شایع مرگ‌ومیر در جهان بوده و هزینه‌های قابل توجهی را بر سیستم مراقبت سلامت تحمیل می‌کند.
زمانی که عوامل کوتاه‌اثر به تنهایی کافی نباشند، بتا 2 -آگونیست‌های طولانی‌اثر (long-acting beta-agonists; LABAs) استنشاقی به‌طور گسترده‌ای برای مدیریت نشانه‌های COPD تجویز می‌شوند. هدف از درمان با LABAهای استنشاقی به صورت دو بار در روز عبارت است از تسکین نشانه‌های بیماری، بهبود تحمل ورزش و کیفیت زندگی، کاهش روند تخریب ریه و حتی بهبود عملکرد ریه و پیشگیری و درمان تشدید حملات بیماری.
ارزیابی تاثیرات بتا 2 -آگونیست‌های طولانی‌اثر به صورت دو بار در روز در مقایسه با دارونما (placebo) برای بیماران مبتلا به COPD بر اساس نقاط پایانی (endpoint) مهم از نظر بالینی، به ویژه کیفیت زندگی و تشدید حملات COPD.
پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه راه‌های هوایی در کاکرین، ClinicalTrials.gov و وب‌سایت‌های تولیدکنندگان دارو را در جون 2013 جست‌وجو کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده (randomised controlled trials; RCTs) با طراحی موازی (parallel design) که جمعیت‌هایی را از بیماران مبتلا به بیماری مزمن انسدادی ریه وارد کردند. طول دوره مطالعات می‌بایست حداقل 12 هفته بوده و برای ارزیابی بی‌خطری (safety) و کارآمدی یک بتا 2 -آگونیست طولانی‌اثر در مقایسه با دارونما طراحی شده بودند.
داده‌ها و ویژگی‌ها به‌طور جداگانه توسط دو نویسنده مرور استخراج شدند، و هر مطالعه نیز از نظر منابع بالقوه سوگیری (bias) مورد ارزیابی قرار گرفت. داده‌های مربوط به همه پیامدها بر اساس عامل LABA (فورموترول (formoterol) با دوز 12 میکروگرم، فورموترول با دوز 24 میکروگرم و سالمترول (salmeterol) با دوز 50 میکروگرم) تجمیع شده و به صورت زیرگروه دسته‌بندی شدند و سپس به صورت جداگانه بر اساس عامل LABA آنالیز شده و بر اساس طول مدت کارآزمایی به صورت زیرگروه دسته‌بندی شدند. آنالیزهای حساسیت (sensitivity) برای نسبتی از شرکت‌کنندگان که کورتیکواستروئیدهای استنشاقی مصرف کردند و برای مطالعاتی با نرخ بالا یا نابرابر خروج بیماران از مطالعه (attrition)، انجام شدند.
بیست و شش RCT با معیارهای ورود مطابقت داشتند و به‌طور تصادفی 14,939 فرد مبتلا به COPD را برای دریافت LABA به صورت دو بار در روز یا دارونما اختصاص دادند. طول دوره انجام مطالعات از سه ماه تا سه سال متغیر بود؛ میانه (median) طول دوره مطالعات، شش ماه بود. شرکت‌کنندگان اغلب مرد بودند و هنگام تصادفی‌سازی، نشانه‌های متوسط تا شدیدی داشتند؛ میانگین حجم بازدمی اجباری در 1 ثانیه (forced expiratory volume in one second; FEV 1 ) میان 33% و 55% از مقدار نرمال پیش‌بینی شده در مطالعات بود، و میانگین نمره پرسشنامه تنفسی سنت جورج (St George's Respiratory Questionnaire; SGRQ) هنگام گزارش از 44 تا 55 متغیر بود.
شواهدی با کیفیت متوسط نشان دادند که درمان LABA، کیفیت زندگی ارزیابی‌شده در SGRQ را بهبود بخشید (تفاوت میانگین (MD): 2.32-؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 3.09- تا 1.54-؛ I 2 = 50%؛ 17 کارآزمایی شامل 11,397 نفر) و تعداد تشدیدهای نیازمند به بستری شدن در بیمارستان را کاهش داد (نسبت شانس (OR): 0.73؛ 95% CI؛ 0.56 تا 0.95؛ I 2 = 10%؛ هفت کارآزمایی شامل 3804 نفر). به‌طور مطلق، به ازای هر 1000 نفر، 18 بیمار کمتر به دلیل تشدید بیماری، حین دریافت درمان LABA با میانگین وزن‌دهی‌شده 7 ماه، در بیمارستان بستری شدند (95% CI؛ 3 نفر کمتر تا 31 نفر کمتر). همچنین نمرات پرسشنامه بیماری‌های تنفسی مزمن (Chronic Respiratory Disease Questionnaire; CRQ) بهبود یافتند، و تعداد بیشتری از افراد دریافت‌کننده درمان LABA، معادل حداقل چهار امتیاز در SGRQ به بهبودی مهم از نظر بالینی دست پیدا کردند.
همچنین، بین افرادی که LABA مصرف کردند، تعداد افرادی که دچار تشدیدهای نیازمند به مصرف یک دوره استروئیدهای خوراکی یا آنتی‌بیوتیک‌ها شدند، کمتر بود (52 نفر کمتر در هر 1000 فرد درمان‌شده طی 8 ماه؛ 95% CI؛ 24 تا 78 نفر کمتر، شواهد با کیفیت متوسط).
میزان مورتالیتی پائین بود، و یافته‌های ترکیبی همه مطالعات نشان دادند که درمان LABA تاثیر معنی‌داری بر میزان مورتالیتی نداشت (OR: 0.90؛ 95% CI؛ 0.75 تا 1.08؛ I 2 = 21%؛ 23 کارآزمایی شامل 14,079 نفر، شواهد با کیفیت متوسط). درمان LABA بر نرخ عوارض جانبی جدی تاثیری نداشت (OR: 0.97؛ 95% CI؛ 0.83 تا 1.14؛ I 2 = 34%، شواهد با کیفیت متوسط)، اگرچه ناهمگونی (heterogeneity) غیرقابل توضیح و معنی‌داری، به ویژه میان دو دوز فورموترول، گزارش نشد.
درمان با LABA، مقدار FEV 1 پیش از مصرف دوز را تا 73 میلی‌لیتر بیشتر از دارونما بهبود بخشید (95% CI؛ 48 تا 98؛ I 2 = 71%، شواهد با کیفیت پائین) و احتمال اینکه افراد از ادامه درمان با دارونما انصراف دهند، بیشتر از درمان LABA بود (OR: 0.74؛ 95% CI؛ 0.69 تا 0.80؛ I 2 = 0%. نرخ‌های بالاتر قطع درمان در بازوی دارونما ممکن است اعتماد ما را به برخی نتایج کاهش دهد، اما احتمال بیشتری وجود دارد که این تفاوت، بزرگی تفاوت میان LABA و دارونما را کاهش دهد تا اینکه تاثیر واقعی را اغراق کند؛ حذف مطالعات با خطر سوگیری بالاتر بر اساس میزان بالا و نامتعادل خروج بیماران از مطالعه (attrition)، نتیجه‌گیری را برای پیامدهای اولیه تغییر نداد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.