پژوهشگران سازمان همکاری کاکرین یک مرور در مورد تاثیرات متوتروکسات (methotrexate) چه به تنهایی و چه همراه با سایر داروهای ضد-روماتیسمی اصلاح کننده بیماری (disease-modifying anti-rheumatic drugs; DMARDs) برای افراد با آرتریت روماتوئید (rheumatoid arthritis) انجام دادند. پس از جست‌وجو برای یافتن تمام مطالعات مرتبط تا 19 ژانویه 2016، آنها 158 مطالعه را با بیش از 37,000 نفر یافتند. این مطالعات بین سال‌های 1985 و 2016 منتشر شده و بین 12 هفته تا 2 سال به طول انجامیده بودند. یافته‌های آنان در زیر خلاصه شده است:
در افراد مبتلا به آرتریت روماتوئید، در مقایسه با مصرف متوتروکسات به تنهایی:
- ترکیبات متوتروکسات + سولفاسالازین (sulfasalazine) + هیدروکسی‌کلروکین (hydroxychloroquine) و متوتروکسات + اغلب DMARDهای بیولوژیک فعالیت بیماری را بهبود می‌بخشد. دیگر ترکیبات درمانی (متوتروکسات + هیدروکسی‌کلروکین، متوتروکسات + لفلونومید (leflunomide)، متوتروکسات + تزریقات طلا) ممکن است فعالیت بیماری را در افرادی که به متوتروکسات به تنهایی پاسخ نمی‌دهند، بهبود بخشد.
- ترکیباتی از متوتروکسات + چند DMARDهای بیولوژیک (آدالیموماب (adalimumab)، اتانرسپت (etanercept)، سرتولیزوماب (certolizumab)، یا اینفیلیکسیماب (infliximab)، آسیب مفاصل (چیزی که توسط اشعه ایکس دیده می‌شود) را در کمی بیش از یک سال در بیمارانی که پیش از این متوتروکسات نگرفته‌اند، کاهش می‌دهد.
- ترکیباتی از متوتروکسات + آزاتیوپرین (azathioprine)، متوتروکسات + سیکلوسپورین (cyclosporine) و متوتروکسات + توکسیلیزوماب (tocilizumab)؛ (8 میلی‌گرم/کیلوگرم) احتمالا شانس توقف دارو را به دلیل عوارض جانبی افزایش می‌دهد.
آرتریت روماتوئید چیست و متوتروکسات و سایر داروهای ضد-روماتیسمی تعدیل کننده بیماری چه هستند؟
هنگامی که شما آرتریت روماتوئید (rheumatoid arthritis; RA) دارید، سیستم ایمنی بدن شما، که به طور معمول با عفونت‌ها مبارزه می‌کند، به پوشش مفاصل شما حمله می‌کند. این باعث می‌شود مفاصل شما متورم، سفت و دردناک شود. در حال حاضر هیچ درمانی برای RA وجود ندارد، بنابراین هدف از درمان تسکین درد و سفتی و بهبود توانایی حرکت شما است. خوشبختانه داروهای بسیاری وجود دارند که می‌توانند بیماری را به طور موثری کنترل کنند. این داروها به عنوان داروهای اصلاح کننده ضد-روماتیسمی، (یا disease-modifying anti-rheumatic drugs; DMARDs) شناخته شده‌اند. متوتروکسات به طور گسترده‌ای به عنوان DMARD ارجح برای اغلب بیماران مبتلا به RA شناخته می‌شود چرا که به خوبی برای اکثر بیماران کار می‌کند و عموما به خوبی تحمل می‌شود. متوتروکسات را می‌توان به تنهایی استفاده کرد یا با دیگر DMARDها ترکیب کرد. این DMARDهای دیگر عبارتند از داروهایی که برای سال‌های طولانی در دسترس و مورد استفاده هستند (مانند سولفاسالازین (sulfasalazine) و هیدروکسی‌کلروکین (hydroxychloroquine)) و هم‌چنین درمان‌های جدیدتر و گران‌تر (DMARDهای بیولوژیک و توفاسیتینیب (tofacitinib)). این مهم است که به درک مقایسه‌ای این درمان‌ها از نظر مزایا و عوارض جانبی برسیم.
چه به سر افراد مبتلا به آرتریت روماتوئید که متوتروکسات را در ترکیب با سایر داروهای ضد-روماتیسمی تعدیل کننده بیماری دریافت می‌کنند، می‌آید؟
الف) افرادی که پیش از این متوتروکسات نگرفته‌اند:
ACR 50 (تعداد مفاصل حساس یا متورم و پیامدهای دیگر مانند درد و ناتوانی)
- 61 نفر از 100 نفری که متوتروکسات + سولفاسالازین + هیدروکسی‌کلروکین دریافت کردند و 56 تا 67 نفر از 100 نفری که متوتروکسات + DMARDهای بیولوژیک یا توفاسیتینیب دریافت کرده بودند، بهبود نشانه‌های آرتریت روماتوئید خود را تجربه کردند، در مقایسه با 41 نفر از 100 نفری که متوتروکسات را به تنهایی دریافت کردند.
تصاویر اشعه ایکس از مفاصل:
- افرادی که متوتروکسات همراه با آدالیموماب، اتانرسپت، سرتولیزوماب یا اینفیلیکسیماب دریافت کرده بودند، کاهش مختصری در پیشرفت آسیب مفصل (نمره Sharp-van der Heijde) در مقایسه با متوتروکسات خوراکی طی یک سال داشتند اما میزان تخمینی تخریب حتی با متوتروکسات خوراکی بسیار کوچک بود (افزایش 2.6 نمره).
توقف مصرف دارو به دلیل عوارض جانبی:
- 36 نفر از 100 نفر که متوتروکسات + آزاتیوپرین دریافت کردند مصرف دارو را به علت عوارض جانبی متوقف کردند، در مقایسه با 8 نفر از 100 که متوتروکسات را به تنهایی دریافت کرده بودند.
ب) افرادی که پیش از این متوتروکسات گرفته‌اند:
ACR 50 (تعداد مفاصل حساس یا متورم و پیامدهای دیگر مانند درد و ناتوانی)
- 61 نفر از 100 نفری که متوتروکسات + سولفاسالازین + هیدروکسی‌کلروکین گرفته بودند و 27 تا 64 نفر از 100 نفری که متوتروکسات + DMARDهای بیولوژیک یا توفاسیتینیب گرفته بودند، بهبود نشانه‌های آرتریت روماتوئید خود را تجربه کردند، در مقایسه با 13 نفر از 100 نفری که متوتروکسات به تنهایی دریافت کردند.
تصاویر اشعه ایکس از مفاصل:
هیچ درمانی منجر به کاهش قابل توجه در میزان آسیب‌های مفاصل دیده شده در تصاویر اشعه ایکس در طول یک سال نشد.
توقف مصرف دارو به دلیل عوارض جانبی:
- 21 نفر از 100 نفری که متوتروکسات + سیکلوسپورین و 12 نفر از 100 نفری که متوتروکسات + توکلیزوماب (8 میلی‌گرم/کیلوگرم) دریافت کرده بودند، به علت عوارض جانبی باید مصرف دارو را متوقف می‌کردند، در مقایسه با 7 نفر از 100 نفری که متوتروکسات را به تنهایی دریافت کرده بودند.
ما شواهد با کیفیت متوسط تا بالایی یافتیم که نشان می‌دادند درمان ترکیبی با متوتروکسات + سولفاسالازین + هیدروکسی‌کلروکین (درمان سه‌گانه) یا متوتروکسات + اغلب DMARDهای بیولوژیک یا توفاسیتینیب در کنترل فعالیت بیماری به یک اندازه موثر هستند و به طور کلی در بیماران بدون دریافت متوتروکسات یا پس از پاسخ ناکافی به متوتروکسات به خوبی تحمل می‌شوند. متوتروکسات + برخی DMARDهای بیولوژیک از متوتروکسات در پیشگیری از آسیب‌های مفصلی در بیمارانی که متوتروکسات دریافت نکردند برتر بودند، اما میزان این عوارض در طول یک سال کوچک بود.
متوتروکسات (methotrexate) به عنوان درمان ارجح میان داروهای ضد-روماتیسم تعدیل کننده بیماری (disease-modifying anti-rheumatic drug; DMARD) برای درمان آرتریت روماتوئید در نظر گرفته می‌شود، اما مزایا و مضرات اضافی ترکیب متوتروکسات با DMARDها محل بحث است.
مقایسه متوتروکسات و ترکیبات DMARD مبتنی بر متوتروکسات برای آرتریت روماتوئید در بیمارانی که درمانی دریافت نکرده‌اند (naive) یا بیمارانی که پاسخ ناکافی (inadequate response; IR) به متوتروکسات داشته‌اند.
ما به طور سیستماتیک تمام کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده با تک-درمانی متوتروکسات یا در ترکیب با هر DMARD رایج سنتتیک که در حال حاضر استفاده می‌شود، DMARDهای بیولوژیک، یا توفاسیتینیب (tofacitinib) تشخیص دادیم. سه پیامد مهم (پاسخ ACR50، بهبود رادیوگرافیکی و انصراف از حضور در مرور با توجه به حوادث جانبی) و چند پیامد جزئی مورد بررسی قرار گرفت. اثرات درمان با استفاده از متاآنالیزهای شبکه‌ای اثرات-تصادفی بیزی (Bayesian)، برای کارآزمایی‌های بدون متوتروکسات و متوتروکسات-IR، به صورت جداگانه خلاصه شد. ناهمگونی از طریق متارگرسیون و تجزیه‌وتحلیل زیر-گروه مورد بررسی قرار گرفت. خطر سوگیری (bias) هر کارآزمایی با استفاده از ابزار خطر سوگیری کاکرین مورد بررسی قرار گرفت، و کارآزمایی‌های در معرض خطر بالای سوگیری از تجزیه‌وتحلیل اصلی خارج شدند. کیفیت شواهد با استفاده از روش درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) مورد بررسی قرار گرفت. مقایسه بین دو درمان وقتی از اهمیت آماری برخوردار است که فاصله معتبر (credible interval)، تاثیر پوچ را رد کند، و این نشان می‌داد به احتمال > 97.5% یک درمان برتر بود.
158 کارآزمایی انجام شده با بیش از 37,000 بیمار در مرور گنجانده شدند. عدم ارائه متوتروکسات: چند ترکیب درمانی همراه با متوتروکسات از لحاظ آماری از متوتروکسات خوراکی در پاسخ ACR50 برتر بودند: متوتروکسات + سولفاسالازین (sulfasalazine) + هیدروکسی‌کلروکین (hydroxychloroquine) («درمان سه‌گانه»)، متوتروکسات + چند داروی بیولوژیک (آباتاسپت (abatacept)، آدالیموماب (adalimumab)، اتانرسپت (etanercept)، اینفیلیکسیماب (infliximab)، ریتوکسیماب (rituximab)، توکسیلیزوماب (tocilizumab))، و توفاسیتینیب (tofacitinib). تخمین زده شده که احتمال پاسخ ACR50 بین این درمان‌ها مشابه باشد (بین 56% تا 67%؛ شواهد با کیفیت متوسط تا بالا)، در مقایسه با 41% برای متوتروکسات. متوتروکسات همراه با آدالیموماب، اتانرسپت، سرتولیزوماب یا اینفیلیکسیماب از لحاظ آماری نسبت به متوتروکسات خوراکی در مهار پیشرفت رادیوگرافیک برتری داشت (شواهد با کیفیت متوسط تا بالا)، اما تغییر میانگین تخمینی در یک سال با تمام درمان‌ها کمتر از حداقل تفاوت بالینی مهم از پنج واحد در مقیاس Sharp-van der Heijde بود. متوتروکسات + آزاتیوپرین (azathioprine) آمار بیشتری از انصراف به دلیل حوادث جانبی نسبت به متوتروکسات خوراکی داشت و درمان سه‌گانه آمار کمتری از انصراف به دلیل حوادث جانبی نسبت به متوتروکسات + اینفیلیکسیماب داشت (نسبت میزان: 0.26؛ 95% فاصله معتبر: 0.06 تا 0.91). پاسخ ناکافی به متوتروکسات: در افراد با عدم پاسخ کافی به متوتروکسات، چندین درمان از لحاظ پاسخ ACR50 به متوتروکسات خوراکی برتری داشتند که از اهمیت آماری برخوردار بود: درمان سه‌گانه (شواهد با کیفیت متوسط)، متوتروکسات + هیدروکسی کلروکین (شواهد با کیفیت پائین)، متوتروکسات + لفلونومید (leflunomide) (شواهد با کیفیت متوسط)، متوتروکسات + طلای داخل عضلانی (intramuscular gold) (شواهد با کیفیت بسیار پائین)، متوتروکسات + اغلب بیولوژیک‌ها (شواهد با کیفیت متوسط تا بالا)، و متوتروکسات + توفاسیتینیب (شواهد با کیفیت بالا). احتمال پاسخ ACR50 با درمان سه‌گانه 61% بود، در مقایسه با طیف گسترده‌ای از 27% تا 64% برای ترکیب متوتروکسات + DMARDهای بیولوژیک که با اهمیت آماری از متوتروکسات خوراکی برتر بودند. عدم درمان با اهمیت آماری در مهار پیشرفت رادیوگرافیک برتر از متوتروکسات بود. متوتروکسات + سیکلوسپورین (cyclosporine) و متوتروکسات + توکسیلیزوماب ( 8 میلی‌گرم/کیلوگرم) از لحاظ نرخ خروج از درمان به دلیل حوادث جانبی متوتروکسات آمار بیشتری داشتند و متوتروکسات + آباتاسپت نرخ آماری پائین‌تری از خروج ناشی از حوادث جانبی درمان‌های متعدد داشت.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.