سوال مطالعه مروری
نویسندگان کاکرین شواهد مربوط به اثربخشی و بی‌خطری (safety) داروهای مورد استفاده را برای کاهش ضخامت لایه پوششی رحم پیش‌از جراحی برای تخریب (فرسایش یا ablate) این لایه پوششی (آندومتر) در زنان یائسه‌نشده مبتلا به خون‌ریزی شدید قاعدگی مرور کردند.
پیشینه
خون‌ریزی شدید قاعدگی یکی از شایع‌ترین دلایل ارجاع زنان یائسه‌نشده به متخصص زنان است؛ این وضعیت می‌تواند باعث استرس جسمانی، عاطفی و اجتماعی قابل توجهی در زندگی یک زن شود. انجام جراحی برای برداشتن آندومتر، یک گزینه درمانی در دسترس برای این وضعیت است که نسبت به خارج کردن رحم (یعنی هیسترکتومی (hysterectomy)) کمتر تهاجمی است. ما خواستیم بدانیم که استفاده از داروها برای کاهش ضخامت لایه پوششی رحم پیش‌از تخریب آندومتر، اثربخشی جراحی را در کاهش نشانه‌ها و بهبود شرایط جراحی برای جراح افزایش می‌دهد یا خیر. ما هم‌چنین قصد داشتیم بی‌خطری این داروها را ارزیابی کنیم (یعنی بدانیم عوارض جانبی یا عوارض جراحی افزایش یافتند یا خیر). این داروها عبارت بودند از آنالوگ‌های هورمون آزادکننده گنادوتروپین (آنالوگ‌های GnRH)، دانازول (danazol) و پروژستوژن‌ها. جراحی تخریب آندومتر عبارت بود از یک روش قدیمی‌تر «هیستروسکوپی» که در آن لایه پوششی رحم تحت دید مستقیم تخریب می‌شود، یا روش‌های نسل دوم جدیدتر که شامل فرسایش با کمک بالون، رادیوفرکوئنسی (radiofrequency) و با استفاده از مایکروویو است.
ویژگی‌های مطالعه
شواهد تا اپریل 2013 به‌روز است. این مرور شامل 20 کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل‌شده با مجموع 1969 زن یائسه‌نشده و مبتلا به خون‌ریزی شدید قاعدگی بود که درمان غیرجراحی برای آنها موثر واقع نشده بود. در این مطالعات آنالوگ‌های GnRHa، دانازول و پروژستوژن‌ها در مقایسه با دارونما (placebo) یا عدم درمان؛ آنالوگ GnRH در مقایسه با دانازول، پروژستوژن‌ها، آنتاگونیست‌های GnRH یا دیلاتاسیون (dilatation) و کورتاژ (curettage)؛ و دانازول در مقایسه با پروژستوژن‌ها ارزیابی شدند. در چهار مطالعه بیش از یک مقایسه انجام شدند. سه مطالعه از روش‌های جراحی نسل دوم جدیدتر برای تخریب آندومتر استفاده کردند.
نتایج کلیدی
استفاده از آنالوگ‌های GnRH و دانازول پیش‌از جراحی هیستروسکوپی، هم شرایط جراحی را برای جراح و هم نشانه‌های خون‌ریزی کوتاه‌‌مدت را برای زنان (تا 24 ماه پس‌از جراحی) بهبود می‌بخشند. اگرچه هر دو عامل نتایج رضایت‌بخشی را ارائه می‌دهند، آنالوگ‌های GnRH در کاهش ضخامت لایه پوششی رحم، بهتر و منسجم‌تر از دانازول عمل می‌کنند. عوارض جانبی در زنانی که از آنالوگ‌های GnRH یا دانازول استفاده کردند، در مقایسه با زنان گروه عدم درمان شایع‌تر بود، و این امر به‌ویژه در مورد دانازول صادق بود. عوارض جانبی عبارت بودند از نشانه‌های یائسگی مانند گُرگرفتگی، خشکی ناحیه واژینال، هیرسوتیسم (hirsutism)، کاهش میل جنسی و تغییرات صدا، هم‌چنین دیگر عوارض جانبی مانند سردرد و افزایش وزن. به نظر می‌رسد استفاده از داروها برای کاهش ضخامت لایه پوششی رحم پیش‌از انجام جراحی، بهبودی طولانی‌مدتی (یعنی بیشتر از 24 ماه) را در خون‌ریزی شدید قاعدگی به همراه ندارد. بااین‌حال، زنان فقط در چند مطالعه کوچک به مدت بیش‌از 24 ماه پیگیری شدند. هم‌چنین، داروهایی که برای کاهش ضخامت لایه پوششی رحم تجویز می‌شوند، هنگام استفاده همراه با روش‌های نسل دوم جدیدتر تخریب آندومتر که به‌طور فزاینده‌ای در بیمارستان‌ها انجام می‌شوند، مزیت بیشتری را ارائه نمی‌دهند.
کیفیت شواهد
به‌طور کلی، کیفیت شواهد به دلیل وجود خطر سوگیری (bias) در مطالعات واردشده و تفاوت میان مطالعات، در سطح بسیار پائین قرار داشت. به‌طور کلی، کیفیت گزارش عوارض جانبی ضعیف بود.
شواهدی با کیفیت پائین نشان می‌دهد که کاهش ضخامت آندومتر با GnRHa و دانازول پیش‌از جراحی هیستروسکوپی، شرایط جراحی و پیامدهای کوتاه‌‌مدت پس‌از جراحی را بهبود می‌بخشد. اگرچه هر دو دارو نتایج رضایت‌بخشی داشتند، GnRHa در مقایسه با دانازول، تا حدودی کاهش ضخامت منسجم‌تری را در پوشش آندومتر ایجاد کرد. تاثیر این عوامل بر پیامدهای طولانی‌‌مدت‌تر پس‌از جراحی با گذشت زمان کاهش یافت. هیچ مزیت آشکاری از پیش‌درمانی GnRHa با روش‌های فرسایش نسل دوم مشاهده نشد. هم‌چنین، بروز عوارض جانبی هنگام استفاده از این عوامل شایع‌تر بود.
خون‌ریزی شدید قاعدگی یکی از شایع‌ترین دلایل ارجاع زنان یائسه‌نشده به متخصص زنان است. اگرچه درمان دارویی به‌طور کلی خط اول درمان محسوب می‌شود، بسیاری از زنان در نهایت به درمان بیشتری نیاز خواهند داشت. فرسایش آندومتر (endometrial ablation) توسط دستگاه‌های هیستروسکوپی و جدیدتر «نسل دوم» مانند فرسایش با کمک بالون (balloon)، رادیوفرکوئنسی (radiofrequency) یا با استفاده از مایکروویو، یک جایگزین جراحی برای هیسترکتومی (hysterectomy) بدون نیاز به بستری در بیمارستان است. تخریب کامل آندومتر یکی از عوامل اصلی تعیین‌کننده موفقیت درمان است. اگر جراحی زمانی انجام شود که ضخامت آندومتر کمتر از چهار میلی‌متر باشد، موثرتر است. یک گزینه، انجام جراحی بلافاصله پس‌از قاعدگی است، که همیشه عملی نیست. گزینه دیگر، استفاده از عوامل هورمونی است که پیش‌از جراحی باعث نازک شدن آندومتر می‌شوند. شایع‌ترین عوامل ارزیابی‌شده عبارتند از گوسرلین (goserelin) (یک آنالوگ هورمون آزادکننده گنادوتروپین (gonadotrophin-releasing hormone analogue) یا به اختصار GnRHa) و دانازول (danazol). هم‌چنین دیگر آنالوگ‌های GnRH و پروژستوژن‌ها مورد مطالعه قرار گرفته‌اند، اگرچه داده‌های کمتری از آنها در دسترس هستند. مشخص شده که این عوامل، زمان جراحی را کاهش می‌دهند، محیط جراحی داخل رحمی را بهبود بخشیده و جذب مایع مورد استفاده را برای دیستانسیون (distension) حفره رحم حین جراحی کم می‌کنند. آنها هم‌چنین ممکن است پیامدهای طولانی‌مدت، مانند مقدار خون ازدست‌رفته در دوران قاعدگی و دیسمنوره (dysmenorrhoea) را بهبود بخشند.
بررسی اثربخشی و بی‌خطری (safety) عوامل کاهش‌دهنده ضخامت آندومتر پیش‌از جراحی (آگونیست‌های GnRH، دانازول، استروژن-پروژستین‌ها و پروژستوژن‌ها) در مقایسه با عامل دیگر یا دارونما (placebo)، هنگام تجویز پیش‌از تخریب آندومتر در زنان یائسه‌نشده که مبتلا به خون‌ریزی شدید قاعدگی هستند.
بانک‌های اطلاعاتی الکترونیکی زیر تا اپریل 2013 برای یافتن کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده منتشرشده و منتشرنشده‌ای که با معیارهای ورود به این مرور مطابقت داشته باشند، جست‌وجو شدند: پایگاه ثبت تخصصی کارآزمایی‌های کنترل‌شده گروه اختلالات قاعدگی و ناباروری (MDSG)، پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل‌شده کاکرین (CENTRAL)؛ MEDLINE؛ EMBASE؛ CINAHL و PsycINFO.
دیگر منابع الکترونیکی کارآزمایی‌ها عبارت بودند از پایگاه‌های ثبت کارآزمایی برای یافتن کارآزمایی‌های در حال انجام و ثبت‌شده؛ citation indexes؛ خلاصه مقالات کنفرانس‌ها در پایگاه Web of Knowledge؛ بانک اطلاعاتی LILACS برای یافتن کارآزمایی‌ها از Portuguese- and Spanish-speaking world؛ PubMed؛ و بانک اطلاعاتی OpenSIGLE و Google برای یافتن منابع علمی خاکستری (grey literature).
همه جست‌وجوها با مشورت هماهنگ‌کننده جست‌وجوی کارآزمایی‌های MDSG انجام شدند.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده (randomised controlled trials; RCTs) در صورتی وارد این مرور شدند که تاثیرات این عوامل را با دیگری، یا با دارونما یا عدم درمان، بر پیامدهای مرتبط با درمان حین جراحی و پس‌از جراحی مقایسه کرده بودند. انتخاب کارآزمایی‌ها توسط دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم انجام شد.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم مطالعات را از نظر خطر سوگیری (bias) ارزیابی کرده و داده‌هایی را در مورد پیامدهای جراحی، پیامدهای اثربخشی، نسبتی از زنان که در طول دوره پیگیری به درمان جراحی بیشتری نیاز داشتند، معیارهای پیامد آندومتر، قابلیت پذیرش پیامدهای استفاده و کیفیت زندگی استخراج کردند. داده‌ها بر اساس قصد درمان (intention-to-treat; ITT) آنالیز شدند. داده‌های دوحالتی (dichotomous data) برای انجام متاآنالیز با نرم‌افزار RevMan و با استفاده از روش منتل-هنزل (Mantel-Haenszel) برای تخمین خطرات نسبی (RRs) تجمعی ترکیب شدند. داده‌های پیوسته (continuous data) برای متاآنالیز با نرم‌افزار RevMan و با استفاده از روش واریانس معکوس برای تخمین تفاوت میانگین (MD) تجمعی با 95% فاصله اطمینان (CI) ترکیب شدند. کیفیت کلی شواهد برای یافته‌های اصلی با استفاده از روش‌های کارگروه درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) بررسی شد.
بیست مطالعه با 1969 زن در این مرور وارد شدند. در این مطالعات GnRHa، دانازول و پروژستوژن‌ها در مقایسه با دارونما یا عدم درمان؛ GnRHa در مقایسه با دانازول، پروژستوژن‌ها، آنتاگونیست‌های GnRH یا دیلاتاسیون (dilatation) و کورتاژ (curettage)؛ و دانازول در مقایسه با پروژستوژن‌ها ارزیابی شدند. در چهار مطالعه بیش از یک مقایسه انجام شدند.
استفاده از GnRHa پیش‌از رزکسیون هیستروسکوپیک در مقایسه با عدم درمان، با نرخ بالاتر آمنوره پس‌از جراحی در 12 ماه (RR: 1.6؛ 95% CI؛ 1.2 تا 2.0؛ 7 RCT؛ 605 زن، ناهمگونی (heterogeneity) متوسط؛ I 2 = 40%) و در 24 ماه (RR: 1.62؛ 95% CI؛ 1.04 تا 2.52؛ 2 RCT؛ 357 زن، بدون ناهمگونی؛ I 2 = 0%)، مدت زمان جراحی اندکی کوتاه‌تر (3.5- دقیقه؛ 95% CI؛ 4.7- تا 2.3-؛ 5 RCT؛ 156 زن، ناهمگونی قابل توجه؛ I 2 = 72%) و سهولت بیشتر انجام جراحی (RR: 0.32؛ 95% CI؛ 0.22 تا 0.46؛ 2 RCT؛ 415 زن، ناهمگونی کم؛ I 2 = 4%) همراه بود. دیسمنوره پس‌از جراحی کاهش یافت (RR: 0.59؛ 95% CI؛ 0.40 تا 0.87؛ 2 RCT؛ 133 زن، بدون ناهمگونی؛ I 2 = 0%). استفاده از GnRHa هیچ تاثیری بر میزان عوارض حین جراحی نداشت (RR: 1.47؛ 95% CI؛ 0.35 تا 6.06؛ 5 RCT؛ 592 زن، بدون ناهمگونی؛ I 2 = 0%)، و رضایت شرکت‌کنندگان از این جراحی صرف‌نظر از استفاده از عوامل کاهش‌دهنده ضخامت آندومتر پیش‌از جراحی، بالا بود (RR: 0.99؛ 95% CI؛ 0.93 تا 1.05؛ 6 RCT؛ 599 زن، ناهمگونی کم؛ I 2 = 11%). GnRHa نسبت به دانازول، آتروفی منسجم‌تری را در آندومتر ایجاد کرد (RR: 1.84؛ 95% CI؛ 1.23 تا 2.75؛ 2 RCT؛ 142 زن، بدون ناهمگونی؛ I 2 = 0%). برای دیگر پیامدهای حین جراحی و پس‌از جراحی ، تفاوت‌ها حداقلی بودند، و در مطالعاتی که زنان تحت تکنیک‌های فرسایشی نسل دوم قرار گرفتند، هیچ مزیتی از پیش‌درمانی GnRHa مشاهده نشد. هم GnRHa و هم دانازول در بخش قابل توجهی از زنان عوارض جانبی را ایجاد کردند، اگرچه مطالعات کمی این موارد را با جزئیات ارائه دادند. داده‌های تصادفی‌سازی شده کمی برای ارزیابی اثربخشی پروژستوژن‌ها به‌عنوان عوامل کاهش‌دهنده ضخامت آندومتر در دسترس بودند. هنگامی‌که تاثیرات طولانی‌مدت عوامل کاهش‌دهنده ضخامت آندومتر بر مزایایی مانند آمنوره پس‌از جراحی گزارش شد، آنها با گذشت زمان کاهش یافتند.
نقاط ضعف اصلی مطالعه آن بود که اکثر شرکت‌کنندگان بیش‌از 24 ماه پیگیری نشدند و مطالعات، حجم نمونه کوچکی داشتند. ناهمگونی برای پیامدهای گزارش‌شده از هیچ تا قابل توجه، متغیر بود. در بیش‌از نیمی از کارآزمایی‌ها، کورسازی (blinding) شرکت‌کنندگان یا ارزیابی پیامد انجام نشد. بیشتر کارآزمایی‌ها به دلیل عدم ارائه گزارش از پنهانسازی تخصیص (allocation concealment) و وجود شواهدی از گزارش‌دهی انتخابی (selective reporting)، دارای سوگیری انتخاب (selection bias) و سوگیری گزارش‌دهی (reporting bias) نامشخص تشخیص داده شدند. کیفیت گزارش‌دهی عوارض جانبی به‌طور کلی ضعیف بود، اما زمانی که در مطالعات توصیف شدند، شامل نشانه‌های یائسگی مانند گُرگرفتگی، خشکی ناحیه واژینال، هیرسوتیسم (hirsutism)، کاهش میل جنسی و تغییرات صدا، هم‌چنین دیگر عوارض جانبی مانند سردرد و افزایش وزن، بودند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.