پیشینه
از لحاظ تاریخی، کورتیکواستروئیدها پایه و اساس سرکوب سیستم ایمنی پس از پیوند کبد بوده، و مصرف آنها معمولا بلافاصله پیش یا حین انجام پیوند شروع می‌شوند. با این حال، استفاده از کورتیکواستروئیدها با عوارض متعددی مانند عفونت، عود ویروس هپاتیت C، دیابت ملیتوس، هیپرتانسیون، چاقی، استئوپوروز، شکستگی و کاهش کیفیت زندگی همراه هستند. از این رو، اجتناب از مصرف کورتیکواستروئید و رژیم‌هایی با کاهش کورتیکواستروئید برای گیرندگان پیوند کبد ایجاد شده‌اند.
آنتی‌بادی‌ها علیه سلول‌های T برای القای سرکوب سیستم ایمنی پس از پیوند کبد نیز استفاده می‌شوند. درمان القای آنتی‌بادی اختصاصی سلول T برای کاهش خطر رد کبد پیوندی در نظر گرفته شده و طی دو هفته اول پس از پیوند تجویز می‌شود. علاوه بر این، آنتی‌بادی‌های مذکور ممکن است امکان تجویز مهارکننده‌های کلسی‌نورین (calcineurin inhibitors) را با تاخیر برای محافظت از عملکرد کلیه فراهم کنند.
انواع مختلفی از درمان القای آنتی‌بادی اختصاصی سلول T برای گیرندگان پیوند کبد استفاده شده‌اند: آنتاگونیست‌های گیرنده اینترلوکین 2 (BT563، داکلیزوماب (daclizumab) یا باسیلیکسیمب (basiliximab))، آنتی‌بادی‌های مونوکلونال اختصاصی برای گیرنده CD3 (موروموناب-CD3) یا پروتئین سطحی CD52؛ آلمتوزوماب (alemtuzumab)) و آنتی‌بادی‌های پلی‌کلونال (آنتی‌تیموسیت گلوبولین (antithymocyte globulin; ATG) گرفته‌شده از خرگوش یا اسب (ATG) یا آنتی‌لنفوسیت گلوبولین (antilymphocyte globulin; ALG)). یک رویکرد جدید، جایگزینی کورتیکواستروئیدها با القای آنتی‌بادی اختصاصی سلول T به‌عنوان بخشی از یک رژیم کاهش یا اجتناب از مصرف کورتیکواستروئیدها بوده است. مزایا و آسیب‌های درمان القای آنتی‌بادی اختصاصی سلول T هنوز هم نامشخص باقی مانده است.
هدف
ما می‌خواستیم بدانیم که
درمان القای آنتی‌بادی برای القای سرکوب سیستم ایمنی پس از پیوند کبد بهتر از درمان با کورتیکواستروئیدها بود یا بدتر. به‌طور خاص، می‌خواستیم نقش درمان القای آنتی‌بادی اختصاصی سلول T را به‌عنوان بخشی از سرکوب سیستم ایمنی بدون کورتیکواستروئید پس از پیوند کبد مشخص کنیم و بدانیم کدام نوع درمان القای آنتی‌بادی اختصاصی سلول T با کمترین عوارض جانبی، بهترین کارآیی را دارد. بانک‌های اطلاعاتی پزشکی را به‌طور سیستماتیک جست‌وجو کردیم (تاریخ آخرین جست‌وجو سپتامبر 2013 بود) و 10 کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده را با 1589 گیرنده پیوند کبد یافتیم که تاثیر استفاده از آنتی‌بادی‌ها را در مقایسه با کورتیکواستروئیدها برای القا در 1589 شرکت‌کننده پس از انجام پیوند کبد بررسی کردند. این کارآزمایی‌ها آنتی‌تیموسیت گلوبولین و آنتاگونیست‌های گیرنده اینترلوکین 2 باسیلیکسیمب و داکلیزوماب را مطالعه کردند. همه این کارآزمایی‌ها دارای خطر بالای سوگیری (bias) بودند (یعنی خطر تخمین بیش‌ازحد مزایا و دست‌کم گرفتن آسیب‌ها)، به این معنی که سطح کیفیت شواهد موجود در مرور پائین است.
نتایج
آنالیزها تفاوت معنی‌داری را از لحاظ مورتالیتی، از دست دادن پیوند، رد حاد، عفونت، عود ویروس هپاتیت C، بدخیمی و اختلال لنفوپرولیفراتیو پس از پیوند نشان ندادند. عفونت سیتومگالوویروس (cytomegalovirus) در بیماران دریافت‌کننده هر نوع القای آنتی‌بادی اختصاصی سلول T در مقایسه با القای کورتیکواستروئید کمتر بود (شواهد با کیفیت پائین). این یافته همچنین هنگام مقایسه القای آنتاگونیست گیرنده اینترلوکین 2 با القای کورتیکواستروئید (شواهد با کیفیت پائین)، و مقایسه القای آنتی‌بادی اختصاصی سلول T پلی‌کلونال با القای کورتیکواستروئید (شواهد با کیفیت پائین) مشاهده شد. با این حال، هنگامی که تجزیه‌وتحلیل مرحلهای کارآزمایی (trial sequential analysis) در مورد عفونت سیتومگالوویروس اعمال شد، حذف خطاهای تصادفی (random errors) مقدور نبود. علاوه بر این، میزان بروز دیابت ملیتوس در مقایسه القای آنتی‌بادی اختصاصی سلول T با القای کورتیکواستروئید (شواهد با کیفیت پائین)، مقایسه القای آنتاگونیست گیرنده اینترلوکین 2 با القای کورتیکواستروئید (شواهد با کیفیت پائین)، و مقایسه القای آنتی‌بادی اختصاصی سلول T پلی‌کلونال با القای کورتیکواستروئید (شواهد با کیفیت پائین) کمتر بود. هنگامی که تجزیه‌وتحلیل مرحلهای کارآزمایی اعمال شد، توانستیم خطاهای تصادفی (random errors) مربوط به کاهش دیابت ملیتوس را توسط آنتی‌بادی‌های اختصاصی سلول T در مقایسه با کورتیکواستروئیدها حذف کنیم.
نتیجه‌گیری
به دلیل کیفیت پائین شواهد موجود، تاثیرات القای آنتی‌بادی سلول T همچنان نامطمئن است. به نظر می‌رسد القای آنتی‌بادی اختصاصی سلول T در مقایسه با القای کورتیکواستروئید، دیابت ملیتوس را کاهش داده و ممکن است عفونت سیتومگالوویروس را کم کند. مزایا یا آسیب‌های آشکار دیگری مرتبط با القای آنتی‌بادی اختصاصی سلول T در مقایسه با القای کورتیکواستروئید مشاهده نشد. برای برخی از آنالیزها، تعداد کارآزمایی‌هایی که استفاده از القای آنتی‌بادی اختصاصی سلول T را پس از پیوند کبد بررسی کردند، کم بوده، و تعداد شرکت‌کنندگان و پیامدها در این کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده محدود است. علاوه بر این، کارآزمایی‌های واردشده ماهیت ناهمگونی داشته و انواع مختلفی را از درمان القای آنتی‌بادی اختصاصی سلول T اعمال کردند. همه کارآزمایی‌ها در معرض خطر بالای سوگیری قرار داشتند. از این رو، برای ارزیابی مزایا و آسیب‌های القای آنتی‌بادی اختصاصی سلول T در مقایسه با القای کورتیکواستروئید برای گیرندگان پیوند کبد، انجام کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده بیشتر و با کیفیت بالا مورد نیاز است.
به دلیل کیفیت پائین شواهد، تاثیرات القای آنتی‌بادی سلول T همچنان نامطمئن است. به نظر می‌رسد القای آنتی‌بادی اختصاصی سلول T در مقایسه با القای کورتیکواستروئید، دیابت ملیتوس را کاهش داده و ممکن است عفونت سیتومگالوویروس را کم کند. مزایا یا آسیب‌های آشکار دیگری مرتبط با القای آنتی‌بادی اختصاصی سلول T در مقایسه با القای کورتیکواستروئید مشاهده نشد. برای برخی از آنالیزها، تعداد کارآزمایی‌هایی که استفاده از القای آنتی‌بادی اختصاصی سلول T را پس از پیوند کبد بررسی کردند، کم بوده، و تعداد شرکت‌کنندگان و پیامدها در این کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده محدود است. علاوه بر این، کارآزمایی‌های واردشده ماهیت ناهمگونی داشته و انواع مختلفی را از درمان القای آنتی‌بادی اختصاصی سلول T اعمال کردند. همه کارآزمایی‌ها با خطر بالای سوگیری مواجه بودند. از این رو، برای ارزیابی مزایا و آسیب‌های القای آنتی‌بادی اختصاصی سلول T در مقایسه با القای کورتیکواستروئید برای گیرندگان پیوند کبد، انجام کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده بیشتری مورد نیاز است. چنین کارآزمایی‌هایی باید با خطر پائین خطای سیستماتیک (systematic error) و خطای تصادفی (random error) انجام شوند.
پیوند کبد یک گزینه درمانی ثابت‌شده برای مدیریت نارسایی کبدی در مرحله نهایی است. تا به امروز، هیچ اتفاق‌نظری در مورد سرکوب سیستم ایمنی با القای آنتی‌بادی اختصاصی سلول T در مقایسه با سرکوب سیستم ایمنی با القای کورتیکواستروئید پس از پیوند کبد حاصل نشده است.
ارزیابی مزایا و آسیب‌های القای آنتی‌بادی اختصاصی سلول T در برابر القای کورتیکواستروئید برای پیشگیری از رد حاد در گیرندگان پیوند کبد.
پایگاه ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده گروه هپاتوبیلیاری در کاکرین، پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل‌شده کاکرین (CENTRAL)؛ MEDLINE؛ EMBASE؛ Science Citation Index Expanded؛ و پلتفرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی (ICTRP) سازمان جهانی بهداشت (WHO) را تا 30 سپتامبر 2013، همراه با بررسی منابع، و جست‌وجوی استنادات بررسی کرده، و برای شناسایی کارآزمایی‌های بیشتر با نویسندگان کارآزمایی و شرکت‌های داروسازی تماس گرفتیم.
همه کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده را وارد مرور کردیم که به ارزیابی سرکوب سیستم ایمنی با القای آنتی‌بادی اختصاصی سلول T در برابر القای کورتیکواستروئید در گیرندگان پیوند کبد پرداختند. معیارهای ورود عبارت بودند از اینکه شرکت‌کنندگان درون هر کارآزمایی واردشده می‌بایست درمان نگهدارنده سرکوب سیستم ایمنی یکسانی را دریافت کرده باشند.
از نرم‌افزار RevMan برای آنالیز آماری داده‌های دو حالتی (dichotomous data) با خطر نسبی (RR) و داده‌های پیوسته (continuous data) با تفاوت میانگین (MD)، هر دو با 95% فواصل اطمینان (CIs)، استفاده کردیم. خطر خطاهای سیستماتیک (سوگیری (bias)) را با استفاده از حوزه‌های خطر سوگیری همراه با تعاریف ارزیابی کردیم. از تجزیه‌وتحلیل مرحلهای کارآزمایی (trial sequential analysis) برای کنترل خطر خطاهای تصادفی (random errors) («بازی شانس») استفاده کردیم.
تعداد 10 کارآزمایی تصادفی‌سازی شده را با مجموع 1589 گیرنده پیوند کبد وارد کردیم، که استفاده از القای آنتی‌بادی اختصاصی سلول T را در برابر القای کورتیکواستروئید مورد مطالعه قرار دادند. همه کارآزمایی‌ها در معرض خطر بالای سوگیری قرار داشتند. هر نوع القای آنتی‌بادی اختصاصی سلول T را در برابر القای کورتیکواستروئید در 10 کارآزمایی با 1589 شرکت‌کننده مقایسه کردیم، از جمله القای آنتاگونیست گیرنده اینترلوکین 2 در برابر القای کورتیکواستروئید در نه کارآزمایی با 1470 شرکت‌کننده، و القای آنتی‌بادی اختصاصی سلول T پلی‌کلونال در برابر القای کورتیکواستروئید در یک کارآزمایی با 119 شرکت‌کننده.
آنالیزها هنگام مقایسه هر نوع القای آنتی‌بادی اختصاصی سلول T با القای کورتیکواستروئید، تفاوت‌های معنی‌داری را به لحاظ میزان مورتالیتی (RR: 1.01؛ 95% CI؛ 0.72 تا 1.43)، از دست دادن پیوند (RR: 1.12؛ 95% CI؛ 0.82 تا 1.53) و رد حاد (RR: 0.84؛ 95% CI؛ 0.70 تا 1.00)، عفونت (RR: 0.96؛ 95% CI؛ 0.85 تا 1.09)، عود ویروس هپاتیت C (RR: 0.89؛ 95% CI؛ 0.79 تا 1.00)، بدخیمی (RR: 0.59؛ 95% CI؛ 0.13 تا 2.73)، و اختلال لنفوپرولیفراتیو پس از پیوند (RR: 1.00؛ 95% CI؛ 0.07 تا 15.38) شان ندادند (همگی دارای شواهد با کیفیت پائین). عفونت سیتومگالوویروس (cytomegalovirus) در بیماران دریافت‌کننده هر نوع القای آنتی‌بادی اختصاصی سلول T در مقایسه با القای کورتیکواستروئید کمتر بود (RR: 0.50؛ 95% CI؛ 0.33 تا 0.75؛ شواهد با کیفیت پائین). این تفاوت همچنین هنگام مقایسه القای آنتاگونیست گیرنده اینترلوکین 2 با القای کورتیکواستروئید (RR: 0.55؛ 95% CI؛ 0.37 تا 0.83؛ شواهد با کیفیت پائین)، و مقایسه القای آنتی‌بادی اختصاصی سلول T پلی‌کلونال با القای کورتیکواستروئید (RR: 0.21؛ 95% CI؛ 0.06 تا 0.70؛ شواهد با کیفیت پائین) مشاهده شد. با این حال، هنگامی که تجزیه‌وتحلیل مرحلهای کارآزمایی در مورد عفونت سیتومگالوویروس اعمال شد، حجم اطلاعاتی مورد نیاز به دست نیامد. علاوه بر این، هنگام مقایسه القای آنتی‌بادی اختصاصی سلول T با القای کورتیکواستروئید (RR: 0.45؛ 95% CI؛ 0.34 تا 0.60؛ شواهد با کیفیت پائین)؛ مقایسه القای آنتاگونیست گیرنده اینترلوکین 2 با القای کورتیکواستروئید (RR: 0.45؛ 95% CI؛ 0.35 تا 0.61؛ شواهد با کیفیت پائین)، و مقایسه القای آنتی‌بادی اختصاصی سلول T پلی‌کلونال با القای کورتیکواستروئید (RR: 0.12؛ 95% CI؛ 0.02 تا 0.95؛ شواهد با کیفیت پائین)، میزان بروز دیابت ملیتوس کمتر بود. با انجام تجزیه‌وتحلیل مرحلهای کارآزمایی، مرز پایش متوالی کارآزمایی برای مزیت مداخله، قطع شد. هیچ تفاوت زیر گروه را برای نوع آنتاگونیست گیرنده اینترلوکین 2 (باسیلیکسیمب (basiliximab) در برابر داکلیزوماب (daclizumab)) پیدا نکردیم. چهار کارآزمایی بروز عوارض جانبی را گزارش کردند. با این حال، هیچ تفاوتی میان گروه‌های کارآزمایی مشاهده نشد. داده‌های محدودی برای متاآنالیز در مورد عوارض جانبی مختص دارو مانند عوارض جانبی خونی برای آنتی‌تیموسیت گلوبولین (antithymocyte globulin) در دسترس بود. هیچ داده‌ای برای کیفیت زندگی وجود نداشت.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.