پیشینه
آنتی‌بادی‌ها علیه سلول‌های T برای القای سرکوب سیستم ایمنی پس از پیوند کبد استفاده می‌شوند. این آنتی‌بادی‌ها برای کاهش رد کبد پیوند شده در نظر گرفته شده‌اند و طی دو هفته اول پس از پیوند تجویز می‌شوند. علاوه بر این، آنتی‌بادی‌های مذکور ممکن است امکان تجویز مهار کننده‌های کلسی‌نورین (calcineurin inhibitors) را با تاخیر برای محافظت از عملکرد کلیه فراهم کنند.
انواع مختلفی از آنتی‌بادی‌ها استفاده شده‌اند: آنتاگونیست‌های گیرنده اینترلوکین-2 (BT563، داکلیزوماب (daclizumab)، یا باسیلیکسیمب (basiliximab))، آنتی‌بادی‌های مونوکلونال اختصاصی برای گیرنده CD3 (موروموناب-CD3) یا پروتئین سطحی CD52 (آلمتوزوماب (alemtuzumab))، یا آنتی‌بادی‌های پلی‌کلونال گرفته شده از اسب یا خرگوش (آنتی‌تیموسیت گلوبولین (antithymocyte globulin; ATG) یا آنتی‌لنفوسیت گلوبولین (antilymphocyte globulin; ALG)). مزایا و آسیب‌های این آنتی‌بادی‌ها نامشخص است.
این مرور سیستماتیک با هدف ارزیابی استفاده از آنتی‌بادی‌ها علیه سلول‌های T پس از پیوند کبد انجام شد. سوال این است که القای آنتی‌بادی سلول T پس از پیوند کبد نقشی دارد یا خیر، و کدام آنتی‌بادی با کمترین عوارض جانبی بهتر عمل می‌کند.
هدف
می‌خواستیم بدانیم که
درمان القای آنتی‌بادی بهتر از درمان بدون آنتی‌بادی‌های اختصاصی سلول T برای القای سرکوب سیستم ایمنی پس از پیوند کبد بوده یا بدتر، و اینکه یک نوع آنتی‌بادی بهتر از نوع دیگری از آنتی‌بادی است یا خیر. بانک‌های اطلاعاتی پزشکی را به‌طور سیستماتیک جست‌وجو کرده و 19 کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده را شامل 25 مقایسه پیدا کردیم که استفاده از انواع مختلف آنتی‌بادی‌های اختصاصی سلول T را در 2067 بیمار پس از دریافت پیوند کبد مورد بررسی قرار دادند. تمامی این کارآزمایی‌ها در معرض خطر بالای سوگیری (bias) قرار داشتند (یعنی در آنها مزایا بیش از حد انتظار و آسیب‌ها کمتر از حد انتظار برآورد شدند). کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده‌ای را مقایسه کردیم که القای آنتی‌بادی اختصاصی سلول T را در برابر عدم القای آنتی‌بادی اختصاصی سلول T یا در برابر نوع دیگری از القای آنتی‌بادی اختصاصی سلول T ارزیابی کردند. این کارآزمایی‌ها آنتاگونیست‌های گیرنده اینترلوکین-2 را در برابر عدم القای آنتی‌بادی (1454 بیمار، 10 کارآزمایی)؛ آنتی‌بادی اختصاصی سلول T مونوکلونال را در برابر عدم القای آنتی‌بادی (398 بیمار، پنج کارآزمایی)؛ آنتی‌بادی اختصاصی سلول T پلی‌کلونال را در برابر عدم القای آنتی‌بادی اختصاصی سلول T (145 بیمار، سه کارآزمایی)؛ آنتاگونیست گیرنده اینترلوکین-2 را در برابر القای آنتی‌بادی اختصاصی سلول T مونوکلونال (87 بیمار، یک کارآزمایی)؛ و آنتاگونیست گیرنده اینترلوکین-2 را در برابر القای آنتی‌بادی اختصاصی سلول T پلی‌کلونال (112 بیمار، دو کارآزمایی) ارزیابی کردند.
نتایج
با توجه به نتایج موجود، قادر به تعیین تاثیرات القای آنتی‌بادی بر مورتالیتی، از دست دادن پیوند شامل مرگ‌ومیر، عوارض جانبی، عفونت، عفونت CMV، عود هپاتیت C، بدخیمی، بیماری لنفوپرولیفراتیو پس از پیوند (post-transplant lymphoproliferative)، نارسایی کلیوی نیازمند دیالیز، هیپرلیپیدمی (hyperlipidaemia)، دیابت ملیتوس، یا هیپرتانسیون برای هر یک از مقایسه‌ها نبودیم. رد حاد پیوند ممکن است زمانی کاهش یابد که هر نوع القای آنتی‌بادی اختصاصی سلول T با عدم القا مقایسه شود و زمانی که از تجزیه‌وتحلیل مرحلهای کارآزمایی (trial sequential analysis) مورد استفاده برای کنترل خطاهای تصادفی (random errors)، استفاده شده باشد. علاوه بر این، سطح کراتینین سرم در گروه القای آنتی‌بادی اختصاصی سلول T در مقایسه با گروه عدم القا، و همچنین در گروه القای آنتی‌بادی اختصاصی سلول T پلی‌کلونال در مقایسه با گروه عدم القا بالاتر بود که این میزان اهمیت آماری داشت.
نتیجه‌گیری
تاثیرات القای آنتی‌بادی سلول T به دلیل خطر بالای سوگیری در کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده، تعداد کم کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده موجود، و تعداد محدود شرکت‌کنندگان و پیامدها در کارآزمایی‌ها هنوز هم نامطمئن است. به نظر می‌رسد القای آنتی‌بادی اختصاصی سلول T در مقایسه با عدم القا، رد حاد پیوند را کاهش می‌دهد. هیچ مزایا یا آسیب‌های بارز دیگری با استفاده از هر نوع القای آنتی‌بادی اختصاصی سلول T در مقایسه با عدم القا، یا در مقایسه با نوع دیگری از آنتی‌بادی اختصاصی سلول T، مرتبط نبود. از این رو، برای ارزیابی مزایا و آسیب‌های القای آنتی‌بادی اختصاصی سلول T در مقایسه با دارونما، و در مقایسه با نوع دیگری از آنتی‌بادی، برای پیشگیری از رد عضو در گیرندگان پیوند کبد، انجام کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده بیشتری مورد نیاز است. چنین کارآزمایی‌هایی باید با خطر پائین خطای سیستماتیک (سوگیری) و خطر پائین خطای تصادفی (بازی شانس) انجام شوند.
به دلیل خطر بالای سوگیری در کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده، تعداد کم کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده موجود در این زمینه، و تعداد محدود شرکت‌کنندگان و پیامدها در کارآزمایی‌ها، تاثیرات القای آنتی‌بادی سلول T همچنان نامطمئن است. به نظر می‌رسد القای آنتی‌بادی اختصاصی سلول T در مقایسه با عدم القا، رد حاد پیوند را کاهش می‌دهد. هیچ مزایا یا آسیب‌های بارز دیگری با استفاده از هر نوع القای آنتی‌بادی اختصاصی سلول T در مقایسه با عدم القا، یا در مقایسه با نوع دیگری از آنتی‌بادی اختصاصی سلول T، مرتبط نبود. از این رو، برای ارزیابی مزایا و آسیب‌های القای آنتی‌بادی اختصاصی سلول T در مقایسه با دارونما، و در مقایسه با نوع دیگری از آنتی‌بادی، برای پیشگیری از رد عضو در گیرندگان پیوند کبد، انجام کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده بیشتری مورد نیاز است. چنین کارآزمایی‌هایی باید با خطر پائین خطای سیستماتیک (سوگیری) و خطر پائین خطای تصادفی (بازی شانس) انجام شوند.
پیوند کبد یک گزینه درمانی ثابت شده برای مدیریت نارسایی کبدی در مرحله نهایی است. تا به امروز، هیچ اتفاق نظری در مورد سرکوب سیستم ایمنی با القای آنتی‌بادی اختصاصی سلول T برای پیشگیری از رد عضو پس از پیوند کبد حاصل نشده است.
ارزیابی مزایا و آسیب‌های سرکوب سیستم ایمنی با القای آنتی‌بادی اختصاصی سلول T در مقایسه با دارونما (placebo)، عدم القا یا نوع دیگری از القای آنتی‌بادی اختصاصی سلول T در پیشگیری از رد حاد در گیرندگان پیوند کبد.
پایگاه ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده گروه هپاتوبیلیاری در کاکرین، پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL)؛ MEDLINE؛ EMBASE؛ Science Citation Index Expanded؛ و پلتفرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی (ICTRP) سازمان جهانی بهداشت (WHO) را تا سپتامبر 2013 جست‌وجو کردیم.
کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده برای ارزیابی سرکوب سیستم ایمنی با القای آنتی‌بادی اختصاصی سلول T در مقایسه با دارونما، عدم القا یا نوع دیگری از القای آنتی‌بادی در گیرندگان پیوند کبد. معیارهای ورود عبارت بودند از اینکه شرکت‌کنندگان درون هر کارآزمایی وارد شده باید درمان نگهدارنده سرکوب سیستم ایمنی یکسانی را دریافت کرده باشند. قصد داشتیم کارآزمایی‌هایی را وارد کنیم که از انواع مختلف آنتی‌بادی‌های اختصاصی سلول T برای القا استفاده می‌کردند (یعنی آنتی‌بادی‌های پلی‌کلونال (آنتی‌تیموسیت گلوبولین (antithymocyte globulin; ATG) تهیه شده از خرگوش و اسب، یا آنتی‌لنفوسیت گلوبولین (antilymphocyte globulin; ALG))، آنتی‌بادی‌های مونوکلونال (موروموناب (muromonab)-CD3، آنتی-CD2 یا آلمتوزوماب (alemtuzumab))، و آنتاگونیست‌های گیرنده اینترلوکین-2 (داکلیزوماب (daclizumab)، باسیلیکسیمب (basiliximab)؛ BT563، یا Lo-Tact-1)).
از آنالیز RevMan برای آنالیز آماری داده‌های دو حالتی (dichotomous data) با خطر نسبی (RR) و داده‌های پیوسته (continuous data) با تفاوت میانگین (MD)، هر دو با 95% فواصل اطمینان (CIs)، استفاده کردیم. خطر خطاهای سیستماتیک (سوگیری (bias)) را با استفاده از حوزه‌های خطر سوگیری در تعاریف ارزیابی کردیم. از تجزیه‌وتحلیل مرحلهای کارآزمایی (trial sequential analysis) برای کنترل خطر خطاهای تصادفی (random errors) («بازی شانس») استفاده کردیم. نتایج پیامد را در جدول «خلاصه‌ای از یافته‌ها» ارائه کردیم.
تعداد 19 کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده را با مجموع 2067 فرد گیرنده پیوند کبد وارد این مرور کردیم. هر 19 کارآزمایی در معرض خطر بالای سوگیری (bias) قرار داشتند. از این 19 کارآزمایی، 16 مورد جزو کارآزمایی‌های دو بازویی و سه مورد جزو کارآزمایی‌های سه بازویی بودند. از این رو، 25 کارآزمایی را برای مقایسه عوامل القای آنتی‌بادی پیدا کردیم: آنتاگونیست گیرنده اینترلوکین-2 (IL-2 RA) در برابر عدم القا (10 کارآزمایی با 1454 شرکت‌کننده)؛ آنتی‌بادی مونوکلونال در برابر عدم القا (پنج کارآزمایی با 398 شرکت‌کننده)؛ آنتی‌بادی پلی‌کلونال در برابر عدم القا (سه کارآزمایی با 145 شرکت‌کننده)؛ IL-2 RA در برابر آنتی‌بادی مونوکلونال (یک کارآزمایی با 87 شرکت‌کننده)؛ و IL-2 RA در برابر آنتی‌بادی پلی‌کلونال (دو کارآزمایی با 112 شرکت‌کننده). بنابراین، قادر به مقایسه القای آنتی‌بادی اختصاصی سلول T در برابر عدم القاء بودیم (17 کارآزمایی با مجموع 1955 شرکت‌کننده). به‌طور کلی، زمانی که عوامل القای آنتی‌بادی اختصاصی سلول T با هم یا به صورت جداگانه آنالیز شدند، هیچ تفاوتی در میزان مورتالیتی (RR: 0.91؛ 95% CI؛ 0.64 تا 1.28؛ شواهد با کیفیت پائین)، از دست دادن پیوند شامل مرگ‌ومیر (RR: 0.92؛ 95% CI؛ 0.71 تا 1.19؛ شواهد با کیفیت پائین) و پیامدهای عوارض جانبی (RR 0.97؛ 95% CI؛ 0.93 تا 1.02؛ شواهد با کیفیت پائین) میان هر نوع القای آنتی‌بادی اختصاصی سلول T در مقایسه با عدم القا، مشاهده نشد. به نظر می‌رسید رد حاد پیوند زمانی کاهش یافت که هر نوع القای آنتی‌بادی اختصاصی سلول T با عدم القا مقایسه شد (RR: 0.85؛ 95% CI؛ 0.75 تا 0.96؛ شواهد با کیفیت متوسط)، و هنگامی که تجزیه‌وتحلیل مرحلهای کارآزمایی اعمال شد، پایش متوالی کارآزمایی پیش از به دست آوردن حجم اطلاعات مورد نیاز، از مرز مزیت آن عبور کرد. علاوه بر این، زمانی که القای آنتی‌بادی اختصاصی سلول T با عدم القا مقایسه شد (MD؛ 3.77 میکرومول/لیتر، 95% CI؛ 0.33 تا 7.21؛ شواهد با کیفیت پائین)، همچنین زمانی که القای آنتی‌بادی اختصاصی سلول T پلی‌کلونال با عدم القا مقایسه شد، سطح کراتینین سرم بالاتر بود و این میزان از اهمیت آماری برخوردار شد، اما این تفاوت کوچک از نظر بالینی معنی‌دار نبود. هنگامی که عوامل القای آنتی‌بادی اختصاصی سلول T با هم یا به صورت جداگانه آنالیز شدند، هیچ تفاوتی را با اهمیت آماری برای هیچ یک از دیگر پیامدهای از پیش تعریف شده - عفونت، عفونت سیتومگالوویروس (cytomegalovirus)، عود هپاتیت C، بدخیمی، بیماری لنفوپرولیفراتیو پس از پیوند (post-transplant lymphoproliferative)، نارسایی کلیوی نیازمند به دیالیز، هیپرلیپیدمی (hyperlipidaemia)، دیابت ملیتوس و هیپرتانسیون - پیدا نکردیم. داده‌های محدودی برای متاآنالیز در مورد عوارض جانبی مختص دارو مانند عوارض جانبی هماتولوژیکی برای آنتی‌تیموسیت گلوبولین در دسترس بود. هیچ داده‌ای در مورد کیفیت زندگی به دست نیامد.
هنگامی که عوامل القای آنتی‌بادی اختصاصی سلول T با نوع دیگری از القای آنتی‌بادی مقایسه شد، هیچ تفاوتی با اهمیت آماری برای مورتالیتی، از دست دادن پیوند و رد حاد برای آنالیزهای جداگانه یافت نشد. هنگامی که آنتاگونیست‌های گیرنده اینترلوکین-2 با القای آنتی‌بادی اختصاصی سلول T پلی‌کلونال مقایسه شدند، عوارض جانبی مرتبط با دارو میان شرکت‌کنندگانی که با آنتاگونیست‌های گیرنده اینترلوکین-2 درمان شده بودند، کمتر شایع بود (RR: 0.23؛ 95% CI؛ 0.09 تا 0.63؛ شواهد با کیفیت پائین)، اما این ناشی از نتایج حاصل از یک کارآزمایی بود و تجزیه‌وتحلیل مرحلهای کارآزمایی نتوانست وجود خطاهای تصادفی (random errors) را منتفی بداند. برای هر یک از دیگر پیامدهای از پیش تعریف شده، هیچ تفاوتی را با اهمیت آماری مشاهده نکردیم: عفونت، عفونت سیتومگالوویروس، عود هپاتیت C، بدخیمی، بیماری لنفوپرولیفراتیو پس از پیوند، نارسایی کلیوی نیازمند به دیالیز، هیپرلیپیدمی، دیابت ملیتوس و هیپرتانسیون. هیچ داده‌ای در مورد کیفیت زندگی به دست نیامد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.