پیشینه
آسم یک بیماری شایع است که راه‌های هوایی را تحت تاثیر قرار می‌دهد. هنگامی که فرد مبتلا به آسم با یک عامل تحریک‌کننده تماس پیدا می‌کند، ماهیچه‌های اطراف دیواره‌های راه‌های هوایی منقبض می‌شوند، پوشش داخلی راه‌های هوایی ملتهب شده و شروع به تورم می‌کند. این امر منجر به بروز نشانه‌های آسم می‌شود که عبارتند از خس‌خس سینه (wheezing)، سرفه و تنگی نفس. آسم درمان قطعی ندارد؛ با این حال، داروهایی وجود دارند که به اکثر افراد امکان کنترل بیماری را داده و به آنها اجازه می‌دهد تا زندگی روزمره خود را به‌طور عادی دنبال کنند.
افراد مبتلا به آسم ممکن است التهاب زمینه‌ای در ریه‌های خود داشته باشند، و به‌طور کلی، به این افراد توصیه می‌شود برای مقابله با التهاب از کورتیکواستروئیدهای استنشاقی استفاده کنند. در صورت عدم کنترل آسم، ممکن است از داروهای بیشتری استفاده شود. یک نوع داروی کمکی، بتا 2 -آگونیست طولانی‌اثر مانند فورموترول (formoterol) و سالمترول (salmeterol) است که با معکوس کردن تنگی راه‌های هوایی که در طول حمله آسم رخ می‌دهد، عمل می‌کنند. این داروها باعث بهبود عملکرد ریه، نشانه‌های بیماری، کیفیت زندگی و کاهش تعداد حملات آسم می‌شوند. با این حال، در مورد بی‌خطری (safety) مصرف بتا 2 -آگونیست‌های طولانی‌اثر، به ویژه در افرادی که همزمان کورتیکواستروئید مصرف نمی‌کنند، نگرانی‌هایی وجود دارد. این بررسی اجمالی را برای بررسی دقیق‌تر بی‌خطری مصرف بتا 2 -آگونیست طولانی‌اثر، به تنهایی (تک درمانی (monotherapy)) یا همراه با کورتیکواستروئیدها (درمان ترکیبی)، برای بزرگسالان مبتلا به آسم آماده کردیم.
بررسی اجمالی چگونه انجام شد
با بررسی مرورهای قبلی کاکرین در مورد مصرف بتا
2
-آگونیست طولانی‌اثر، در مجموع شش مرور با کیفیت بالا را در مورد بی‌خطری استفاده از فورموترول یا سالمترول یافتیم. این مرورها در کل شامل 102 مطالعه با 70,980 بزرگسال یا نوجوان بودند. جست‌وجوی اخیر برای یافتن مطالعات جدید در تمامی مرورهای انجام‌شده در سپتامبر 2013 صورت گرفت، و نتایج سه مطالعه دیگر (1040 شرکت‌کننده) را نیز به این مرور اضافه کردیم؛ داده‌های این مطالعات در بررسی اجمالی گنجانده شده‌اند.
تک درمانی فورموترول یا سالمترول را در برابر دارونما، و درمان ترکیبی فورموترول یا سالمترول را در برابر کورتیکواستروئیدها به تنهایی مقایسه کردیم. سپس از نتایج این مقایسه‌ها برای بررسی تفاوت‌ها میان تک درمانی و درمان ترکیبی استفاده کردیم. همچنین فورموترول و سالبوتامول را به‌طور جداگانه ارزیابی کردیم تا ببینیم کدام یک در مقایسه با دیگری، به صورت تک درمانی یا به صورت درمان ترکیبی، بی‌خطر بود. برای هر مقایسه، ابتدا به بررسی خطرات مرگ‌ومیر و عوارض جانبی جدی غیرکشنده به هر علتی و سپس به خطرات مرگ‌ومیر و عوارض جانبی جدی غیرکشنده مرتبط با آسم پرداختیم.
نتایج به دست آمده
به‌طور کلی، خطر بروز عوارض جانبی جدی کشنده یا غیرکشنده در کارآزمایی‌هایی که در آنها بزرگسالان به صورت تصادفی به کورتیکواستروئیدهای استنشاقی اختصاص یافتند، کمتر بود، اما تفاوت معنی‌داری را میان تک درمانی و درمان ترکیبی از نظر تاثیر درمان بر خطر مرگ‌ومیر یا عوارض جانبی جدی پیدا نکردیم.
هیچ تفاوتی را میان تک درمانی فورموترول و سالمترول به لحاظ خطر مرگ‌ومیر یا عوارض جانبی جدی به هر علتی یا از نظر خطر مرگ‌ومیر یا عوارض جانبی جدی مرتبط با آسم مشاهده نکردیم. هیچ تفاوتی را میان درمان ترکیبی فورموترول و سالمترول از نظر تعداد موارد مرگ‌ومیر یا عوارض جانبی جدی به هر علتی، یا خطر مرگ‌ومیر مرتبط با آسم پیدا نکردیم.
هیچ تفاوت بارزی را میان بی‌خطری تک درمانی و درمان ترکیبی با بتا 2 -آگونیست طولانی‌اثر یا میان بی‌خطری مصرف فورموترول و سالمترول نیافتیم. تخمین‌های پائین‌تر از این خطرات با درمان ترکیبی، از دستورالعمل‌های بالینی فعلی پشتیبانی می‌کند، این دستورالعمل‌ها توصیه می‌کنند که بتا 2 -آگونیست‌های طولانی‌اثر باید فقط در ترکیب با استروئیدهای استنشاقی برای بزرگسالان مبتلا به آسم استفاده شوند. این مرور نشان می‌دهد که درمان ترکیبی احتمالا بی‌خطرتر از استفاده از بتا 2 -آگونیست‌های طولانی‌اثر به تنهایی است، اما دقیقا نمی‌دانیم که چقدر بی‌خطرتر. جمع‌آوری اطلاعات در مورد بی‌خطری مصرف بتا 2 -آگونیست‌های طولانی‌اثر مهم است. سه کارآزمایی بزرگ در حال انجام ممکن است اطلاعات بیشتری را در این زمینه ارائه دهند.
شواهد موجود از مرور کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده نمی‌تواند افزایش خطر عوارض جانبی جدی کشنده را هنگام افزودن مصرف منظم فورموترول یا سالمترول به یک کورتیکواستروئید استنشاقی (به عنوان پس‌زمینه یا به عنوان درمان تصادفی) در بزرگسالان یا نوجوانان مبتلا به آسم به‌طور قطعی منتفی بداند.
بروز عوارض جانبی جدی غیرکشنده به هر علتی با تک درمانی سالمترول افزایش یافت، احتمال افزایش مشابه را در صورت استفاده از فورموترول یا سالمترول همراه با یک کورتیکواستروئید استنشاقی نمی‌توان منتفی دانست، اگرچه افزایش احتمالی به صورت مطلق ناچیز است.
با این حال، در صورتی که افزودن فورموترول یا سالمترول به یک کورتیکواستروئید استنشاقی باعث بهبود کنترل نشانه‌های بیماری شود، تجویز آنها به شکل یک اسپری استنشاقی ترکیبی بی‌خطرتر است (طبق توصیه سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA)). بهبود کنترل نشانه‌های بیماری با استفاده از LABA، از جایگزینی LABA با یک کورتیکواستروئید استنشاقی پیشگیری می‌کند.
منتظر انتشار نتایج سه کارآزمایی بزرگ در حال انجام روی بزرگسالان و نوجوانان هستیم؛ این کارآزمایی‌ها اطلاعات بیشتری را در مورد بی‌خطری درمان ترکیبی با نظارت کمتر ارائه کرده و نتایج جداگانه‌ای را برای نوجوانان شرکت‌کننده گزارش خواهند داد.
برای بزرگسالان مبتلا به آسم که بیماریشان با مصرف کورتیکواستروئیدهای استنشاقی (inhaled corticosteroids; ICS) به خوبی کنترل نمی‌شود، دستورالعمل‌های بالینی افزودن بتا 2 -آگونیست طولانی‌اثر (long-acting beta-agonist; LABA) را پیشنهاد می‌کنند. داروی LABA را می‌توان به همراه ICS در یک اسپری استنشاقی واحد (ترکیبی) مصرف کرد. کنترل بهتر نشانه‌های بیماری در سطح فردی قابل ارزیابی است؛ با این حال، اثبات خطر بستری شدن در بیمارستان یا مرگ‌ومیر در طولانی‌مدت، مستلزم شواهدی حاصل از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده است. کارآزمایی‌های بالینی این پیامدهای بی‌خطری (safety) را به ترتیب تحت عنوان عوارض جانبی جدی (serious adverse events; SAEs) غیرکشنده و کشنده ثبت می‌کنند.
ارزیابی خطر بروز عوارض جانبی جدی در بزرگسالان مبتلا به آسم تحت درمان منظم و نگهدارنده با فورموترول (formoterol) یا سالمترول (salmeterol) در مقایسه با دارونما (placebo)، یا بزرگسالانی که به‌طور تصادفی به دریافت درمان ترکیبی با مصرف منظم ICS اختصاص داده شدند، در مقایسه با همان دوز ICS به تنهایی.
مطالعات مروری کاکرین را با محوریت بررسی بی‌خطری مصرف منظم فورموترول و سالمترول که از جست‌وجوی انجام‌شده در جون 2013 در بانک اطلاعاتی مرورهای سیستماتیک کاکرین (Cochrane Database of Systematic Reviews) به دست آمدند، در این مرور وارد کردیم. در سپتامبر 2013 جست‌وجویی را برای یافتن کارآزمایی‌های بیشتر انجام داده و داده‌های جدید را ادغام کردیم. همه مرورها به‌طور جداگانه برای ورود و بررسی کیفیت (با استفاده از ابزار AMSTAR) ارزیابی شدند. از هر مرور، داده‌های مربوط به کارآزمایی‌هایی را استخراج کردیم که بزرگسالان (شرکت‌کنندگانی در سنین بالای 12 یا 18 سال) را وارد کردند.
به منظور ارزیابی بی‌خطری استفاده منظم از LABA با دوز دو بار در روز به عنوان تاثیر کلاس دارویی، هم به صورت تک درمانی (monotherapy) در برابر دارونما (placebo) و هم به صورت درمان ترکیبی در برابر همان دوز ICS، نتایج حاصل از مرورهای مربوط به فورموترول و سالمترول را ترکیب کردیم.
نتایج مقایسه‌های مستقیم و غیرمستقیم فورموترول و سالمترول را با هم ترکیب نکرده، یا متاآنالیز شبکه (network meta-analysis) را انجام ندادیم، زیرا نگرانی‌هایی در مورد مفروضات انتقالی (transitivity assumption) وجود داشت که اعتبار مقایسه‌های غیرمستقیم را تهدید می‌کرد.
شش مرور با کیفیت بالا و به‌روزشده کاکرین را شناسایی کردیم. از این میان، چهار مرور (89 کارآزمایی با 61,366 بزرگسال) مربوط به بی‌خطری مصرف منظم فورموترول یا سالمترول به صورت تک درمانی یا درمان ترکیبی بود. دو مرور، بی‌خطری این داروها را بر اساس کارآزمایی‌هایی ارزیابی کردند که در آنها بزرگسالان به‌طور تصادفی به فورموترول در برابر سالمترول اختصاص یافتند. این مرورها شامل سه کارآزمایی با 1116 شرکت‌کننده دریافت‌کننده تک درمانی (همگی ICS را به عنوان درمان زمینه‌ای تجویز کردند) و 10 کارآزمایی با 8498 بزرگسال دریافت‌کننده درمان ترکیبی بودند. در جست‌وجوی تکمیلی برای یافتن کارآزمایی‌ها که در سپتامبر 2013 انجام شد، پنج مطالعه جدید شناسایی شدند، این مطالعات داده‌های مربوط به 693 بزرگسال مبتلا به آسم را که تحت درمان ترکیبی فورموترول/فلوتیکازون (fluticasone) در مقایسه با همان دوز فلوتیکازون استنشاقی قرار داشتند، و همچنین داده‌های مربوط به 447 بزرگسال را که در آنها تک درمانی فورموترول با دارونما مقایسه شد، ارائه دادند.
هیچ کارآزمایی‌ای نتایج جداگانه‌ای را درباره نوجوانان گزارش نکرد. به‌طور کلی، خطرات سوگیری (bias) برای پیامدهای اولیه در سطح پائین ارزیابی شد.
مرگ‌ومیر به هر علتی
هیچ یک از مرورها افزایش معنی‌داری را در وقوع مرگ‌ومیر به هر علتی از طریق مقایسه‌های مستقیم مشاهده نکردند؛ با این حال، هیچ یک از مرورها نمی‌تواند احتمال افزایش دو برابری مورتالیتی را با مصرف منظم فورموترول یا سالمترول (به صورت تک درمانی در برابر دارونما یا به صورت درمان ترکیبی در برابر ICS) در بزرگسالان مبتلا به آسم رد کند. نتایج تجمعی مورتالیتی از مقایسه‌های مستقیم به شرح زیر بودند: تک درمانی فورموترول (نسبت شانس (OR): 4.49؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.24 تا 84.80؛ 13 کارآزمایی، N = 4824)، تک درمانی سالمترول (OR: 1.33؛ 95% CI؛ 0.85 تا 2.08؛ 10 کارآزمایی، N = 29,128)، درمان ترکیبی فورموترول (OR: 3.56؛ 95% CI؛ 0.79 تا 16.03؛ 25 کارآزمایی، N = 11,271) و درمان ترکیبی سالمترول (OR: 0.90؛ 95% CI؛ 0.31 تا 2.6؛ 35 کارآزمایی، N = 13,447). در هیچ یک از موارد، ناهمگونی (heterogeneity) را مشاهده نکردیم و سطح کیفیت شواهد، در حد متوسط ارزیابی شد. تفاوت مطلق در میزان مورتالیتی بسیار ناچیز بود، این امر به معنای افزایش 7 مورد در هر 10,000 نفر در طول 26 هفته با هر نوع تک درمانی (95% CI؛ 2 مورد کمتر تا 23 مورد بیشتر) و 3 مورد در هر 10,000 نفر در طول 32 هفته با هر نوع درمان ترکیبی (95% CI؛ 3 مورد کمتر تا 17 مورد بیشتر) بود.
در کارآزمایی‌های درمان ترکیبی، موارد بسیار کمی از مرگ‌ومیر گزارش شد و طراحی این کارآزمایی‌ها با طراحی کارآزمایی‌های تک درمانی متفاوت بود. بنابراین نتوانستیم از شواهد غیرمستقیم برای ارزیابی این موضوع استفاده کنیم که درمان ترکیبی منظم نسبت به تک درمانی منظم بی‌خطرتر بود یا خیر.
فقط یک مورد مرگ‌ومیر در کارآزمایی‌های تک درمانی رخ داد که به مقایسه فورموترول در برابر سالمترول پرداختند، بنابراین شواهد برای مقایسه مورتالیتی کافی نبود.
عوارض جانبی جدی غیرکشنده به هر علتی
شواهد مستقیم نشان داد که عوارض جانبی جدی غیرکشنده در بزرگسالان دریافت‌کننده تک درمانی سالمترول، افزایش یافت (OR: 1.14؛ 95% CI؛ 1.01 تا 1.28؛ I 2 = 0%؛ 13 کارآزمایی، N = 30,196) اما در مرورهای دیگر افزایش معنی‌داری دیده نشد: تک درمانی فورموترول (OR: 1.26؛ 95% CI؛ 0.78 تا 2.04؛ I 2 = 15%؛ 17 کارآزمایی، N = 5758)، درمان ترکیبی فورموترول (OR: 0.99؛ 95% CI؛ 0.77 تا 1.27؛ I 2 = 0%؛ 25 کارآزمایی، N = 11,271) و درمان ترکیبی سالمترول (OR: 1.15؛ 95% CI؛ 0.91 تا 1.44؛ I 2 = 0%؛ 35 کارآزمایی، N = 13,447). این یافته مطابق است با افزایش مطلق معادل 43 مورد در هر 10,000 نفر طی 26 هفته در هر گروه تک درمانی (95% CI؛ 6 مورد بیشتر تا 85 مورد بیشتر) و 16 مورد در هر 10,000 نفر طی 32 هفته در هر درمان ترکیبی (95% CI؛ 22 نفر کمتر تا 60 نفر بیشتر).
در مقایسه مستقیم فورموترول و سالمترول، تفاوت‌های معنی‌داری میان خطر بروز همه رویدادهای غیرکشنده در بزرگسالان (تحت تک درمانی یا تحت درمان ترکیبی) مشاهده نشد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.