سوال مطالعه مروری
شواهد مربوط به اثربخشی و بی‌خطری (safety) اسپری‌های استنشاقی آکلیدینیوم را که توسط افراد مبتلا به بیماری مزمن انسدادی ریه (chronic obstructive pulmonary disease; COPD) استفاده شد، مرور کردیم.
پیشینه
COPD، که تحت عنوان «بیماری ریه افراد سیگاری» نیز شناخته می‌شود، شامل شرایطی به نام آمفیزم (emphysema) و برونشیت مزمن (chronic bronchitis) است که راه‌های هوایی تنگ شده و نمی‌توان آن را به‌طور کامل اصلاح کرد. این وضعیت یک بیماری پیشرونده است. بیماران مبتلا به COPD معمولا مشکلات تنفسی و سرفه‌ای دارند که خلط زیادی تولید می‌کند. این وضعیت توسط گایدلاین‌های بالینی بین‌المللی تعیین شده توسط ابتکار عمل جهانی برای بیماری انسدادی ریه (Global Initiative for Obstructive Lung Disease; GOLD) تشخیص داده می‌شود. نشانه‌های بیماری ممکن است در طول دوره شعله‌وری تشدید شوند. اهداف اصلی درمان بیماران COPD، تسکین نشانه‌ها، کاهش شعله‌وری حملات و بهبود کیفیت زندگی هستند. آکلیدینیوم (aclidinium) یک داروی استنشاقی جدید است که راه‌های هوایی را گشاد می‌کند (برونکودیلاتور). این دارو توسط یک اسپری استنشاقی به نام Genuair یا Pressair تحویل داده می‌شود. می‌خواستیم بدانیم که آکلیدینیوم نسبت به استفاده از اسپری‌های استنشاقی دیگر یا اسپری‌های استنشاقی ساختگی، بهتر است یا بدتر.
ویژگی‌های مطالعه
شواهد تا 7 اپریل 2014 به‌روز است. تعداد 12 مطالعه را شامل 9547 بیمار مبتلا به COPD در یک دوره چهار تا 52 هفته‌ای وارد کردیم. این مطالعات توسط شرکت‌های دارویی حمایت شدند و طراحی خوبی داشتند. هم بیماران و هم افرادی که این پژوهش را انجام دادند، نمی‌دانستند که بیماران چه درمانی دریافت کردند؛ اگرچه در یک مطالعه یک درمان برای هر دو طرف شناخته شده بود. مردان بیشتر از زنان شرکت کردند، و آنها بیشتر سفیدپوست بودند. شرکت‌کنندگان در دهه 60 عمر خود بوده و در طول زندگی خود سیگار زیادی کشیده بودند. این افراد هنگام شروع درمان، نشانه‌های متوسط تا شدید بیماری را داشتند.
نتایج کلیدی
آکلیدینیوم تعداد افراد مبتلا به شعله‌وری حملات بیماری را که نیاز به مصرف داروهای بیشتر داشتند، کاهش نداد. تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در میزان مرگ‌ومیرها یا عوارض جانبی جدی میان آکلیدینیوم و اسپری استنشاقی ساختگی وجود داشت. اسپری‌های استنشاقی آکلیدینیوم، کیفیت زندگی را بیشتر از اسپری‌های استنشاقی ساختگی بهبود بخشیدند.
افرادی که آکلیدینیوم مصرف کردند، کمتر به دلیل شعله‌وری شدید حملات بیماری در بیمارستان بستری شدند. بر اساس این نتایج، از میان 1000 بیمار مبتلا به COPD که به مدت چهار هفته تا یک سال از یک اسپری استنشاقی ساختگی استفاده کردند، 37 نفر دچار شعله‌وری شدید حملات بیماری شدند که نیاز به بستری شدن در بیمارستان پیدا کردند. فقط 17 تا 33 بیمار از 1000 بیمار در صورت استفاده از اسپری استنشاقی آکلیدینیوم نیاز به بستری شدن در بیمارستان داشتند. همچنین قصد داشتیم این داروی جدید را با تیوتروپیوم (tiotropium) که برای درمان COPD استفاده می‌شود، مقایسه کنیم. فقط دو مطالعه برای این مقایسه وجود داشتند، بنابراین نتوانستیم مطمئن باشیم که آکلیدینیوم در مقایسه با تیوتروپیوم چگونه است. همچنین نتوانستیم آکلیدینیوم را با اسپری استنشاقی دیگری که حاوی داروی فورموترول (formoterol) بود، مقایسه کنیم زیرا داده‌ها غیر قابل اعتماد بودند.
کیفیت شواهد
برای مقایسه اسپری‌های استنشاقی آکلیدینیوم و اسپری‌های استنشاقی ساختگی، مطمئن هستیم که مزایایی از نظر تعداد موارد بستری در بیمارستان و کیفیت زندگی بیماران وجود دارد؛ در مورد تعداد موارد شعله‌وری حملات بیماری که نیاز به مصرف داروهای دیگر داشته و عوارض جانبی جدی، کمتر مطمئن هستیم. اطلاعات کافی را برای ارزیابی تاثیر مداخله بر تعداد مرگ‌ومیرها در اختیار نداریم. برای مقایسه مطمئن از آکلیدینیوم با تیوتروپیوم یا فورموترول نیز اطلاعات کافی را در اختیار نداشتیم.
آکلیدینیوم در مقایسه با دارونما با بهبود کیفیت زندگی و کاهش بستری شدن در بیمارستان به دلیل تشدیدهای شدید حملات در بیماران مبتلا به COPD پایدار متوسط تا شدید همراه است. به‌طور کلی، آکلیدینیوم باعث کاهش قابل‌توجهی در میزان مورتالیتی، عوارض جانبی جدی یا تشدیدهایی از حملات که نیاز به مصرف استروئیدهای خوراکی یا آنتی‌بیوتیک‌ها، یا هر دو، را داشتند، نشد.
در حال حاضر، داده‌های موجود در مورد مقایسه اثربخشی آکلیدینیوم در برابر تیوتروپیوم ناکافی بوده و از کیفیت بسیار پائینی برخوردار هستند. اثربخشی آکلیدینیوم در برابر LABAها به دلیل داده‌های نادرست قابل ارزیابی نیست. بنابراین، برای ارزیابی اثربخشی و بی‌خطری آکلیدینیوم در مقایسه با LAMAها یا LABAهای دیگر، انجام کارآزمایی‌های بیشتر توصیه می‌شود.
برونکودیلاتورها پایه اصلی برای تسکین نشانه در مدیریت بیماری مزمن انسدادی ریه (chronic obstructive pulmonary disease; COPD) پایدار هستند. آکلیدینیوم بروماید (aclidinium bromide) یک آنتاگونیست موسکارینی طولانی‌اثر (long-acting muscarinic antagonist; LAMA) جدید است که با انتخاب‌پذیری بالاتر برای گیرنده‌های موسکارینی M3 و شروع سریع اثر از تیوتروپیوم (tiotropium) متمایز می‌شود. با این حال، طول دوره اثر آکلیدینیوم کوتاه‌تر از اثر تیوتروپیوم است. این دارو به عنوان درمان نگهدارنده برای COPD پایدار متوسط تا شدید تایید شده، اما اثربخشی و بی‌خطری (safety) آن در مدیریت COPD در مقایسه با دیگر برونکودیلاتورها نامشخص است.
ارزیابی اثربخشی و بی‌خطری آکلیدینیوم بروماید در مدیریت COPD پایدار.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) را از پایگاه ثبت تخصصی کارآزمایی‌های گروه راه‌های هوایی در کاکرین (CAGR)، همچنین www.clinicaltrials.gov، پلتفرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی (ICTRP) سازمان جهانی بهداشت (WHO)، وب‌سایت سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA)، و پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی و نتایج Almirall شناسایی کردیم. برای یافتن کارآزمایی‌های منتشر نشده با آزمایشگاه‌های Forest تماس گرفته و فهرست منابع مقالات شناسای شده را برای کسب اطلاعات بیشتر بررسی کردیم. آخرین جست‌وجو در 7 اپریل 2014 برای CAGR و 11 اپریل 2014 برای دیگر منابع انجام شد.
RCTهای گروه موازی (parallel-group) با موضوع تاثیر آکلیدینیوم بروماید در مقایسه با دارونما (placebo)، بتا 2 -آگونیست‌های طولانی‌اثر (long-acting beta-agonists; LABA) یا LAMA در بزرگسالان مبتلا به COPD پایدار.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم مطالعات را انتخاب کرده، خطر سوگیری (bias) را ارزیابی، و داده‌ها را استخراج کردند. به دنبال داده‌های ازدست‌رفته از نویسندگان کارآزمایی و همچنین تولیدکنندگان آکلیدینیوم بودیم. از نسبت شانس (OR) برای داده‌های دو حالتی (dichotomous data) و از تفاوت میانگین (MD) برای داده‌های پیوسته (continuous data) استفاده کرده و هر دو را با 95% فواصل اطمینان (CI) گزارش کردیم. از پروسیجرهای روش‌شناسی (methodology) استاندارد مورد نظر مرکز همکاری‌های کاکرین (Cochrane Collaboration) استفاده کردیم. با استفاده از رویکرد درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) به خلاصه کردن نتایج و ارزیابی قطعیت کلی شواهد پرداختیم.
این مرور شامل 12 RCT چند مرکزی بود که به‌طور تصادفی 9547 شرکت‌کننده مبتلا به COPD پایدار را به گروه‌های درمانی اختصاص دادند. تمام مطالعات مورد حمایت صنعت بودند و معیارهای ورود مشابه، با کیفیت روش‌شناسی (methodology) نسبتا خوب، داشتند. همه به جز یک مطالعه که در متاآنالیز وارد شدند، دوسو کور (double-blind) بوده و در معرض خطر پائین سوگیری (bias) قرار داشتند. مدت زمان مطالعه بین چهار و 52 هفته متغیر بود. شرکت‌کنندگان اغلب مرد بودند، عمدتا سفید پوست، میانگین سنی 61.7 تا 65.6 سال، و با سابقه مصرف سیگار به مدت 10 سال یا بیشتر. آنها هنگام تصادفی‌سازی نشانه‌های متوسط تا شدیدی داشتند؛ میانگین حجم بازدمی اجباری در یک ثانیه (forced expiratory volume in one second; FEV1) پس از برونکودیلاتور میان 46% و 57.6% از مقدار نرمال پیش‌بینی شده بود، و میانگین نمره پرسشنامه تنفسی سنت جورج (St George's Respiratory Questionnaire; SGRQ) از 45.1 تا 50.4 متغیر بود.
هیچ تفاوتی میان آکلیدینیوم و دارونما از نظر مورتالیتی به هر علتی (all-cause mortality) (کیفیت پائین) و تعداد بیماران مبتلا به تشدیدهایی در حملات که نیاز به مصرف یک دوره کوتاه از استروئیدهای خوراکی یا آنتی‌بیوتیک‌ها، یا هر دو، را داشتند (کیفیت متوسط)، دیده نشد. آکلیدینیوم در مقایسه با دارونما کیفیت زندگی را با کاهش نمره کل SGRQ با تفاوت میانگین (MD) معادل 2.34- (95% CI؛ 3.18- تا 1.51-؛ I 2 = 48%؛ 7 کارآزمایی، 4442 شرکت‌کننده) بهبود بخشید. تعداد بیشتری از بیمارانی که آکلیدینیوم مصرف کردند، نسبت به دارونما، به بهبودی معنی‌دار بالینی به میزان حداقل چهار واحد کاهش در نمره کل SGRQ (OR: 1.49؛ 95% CI؛ 1.31 تا 1.70؛ I 2 = 34%؛ تعداد افراد مورد نیاز برای درمان (numbers needed to treat; NNT): 10؛ 95% CI؛ 8 تا 15، شواهد با کیفیت بالا) طی 12 تا 52 هفته دست یافتند. آکلیدینیوم نسبت به دارونما همچنین منجر به بهبودی قابل‌توجه بیشتری در FEV1 پیش از دوز با تفاوت میانگین معادل 0.09 لیتر (95% CI؛ 0.08 تا 0.10؛ I 2 = 39%؛ 9 کارآزمایی، 4963 شرکت‌کننده) شد. هیچ‌یک از کارآزمایی‌ها ظرفیت عملکردی را ارزیابی نکردند. آکلیدینیوم در مقایسه با دارونما تعداد بیماران مبتلا به تشدیدهای حملات و نیازمند به بستری شدن در بیمارستان را 4 تا 20 مورد کمتر در هر 1000 نفر در طول 4 تا 52 هفته کاهش داد (OR: 0.64؛ 95% CI؛ 0.46 تا 0.88؛ I 2 = 0%؛ 10 کارآزمایی، 5624 نفر؛ NNT = 77؛ 95% CI؛ 51 تا 233، شواهد با کیفیت بالا). هیچ تفاوتی در عوارض جانبی جدی غیر کشنده (شواهد با کیفیت متوسط) میان آکلیدینیوم و دارونما وجود نداشت.
آکلیدینیوم در مقایسه با تیوتروپیوم، تفاوت معنی‌داری را برای تشدیدهایی از حملات بیماری که نیاز به استروئیدهای خوراکی یا آنتی‌بیوتیک، یا هر دو، داشتند، بستری‌های مرتبط با تشدید حملات، و عوارض جانبی جدی غیر کشنده نشان نداد (شواهد با کیفیت بسیار پائین). داده‌های ناکافی از انجام مقایسه آکلیدینیوم با فورموترول (formoterol) یا LABAهای دیگر پیشگیری کرد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.